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IL GENE COMT, IL GENE DEL “RISCHIO”. UN POLIMORFISMO DAVVERO “ANTIPATICO”


Il ruolo del COMT in molti disturbi e/o patologie

Il gene COMT gioca un ruolo importante nell’innesco dei disordini ossessivo-compulsivi[1], degli attacchi di panico[2], dei disordini da deficit dell’attenzione e iperattività[3], dell’autismo[4], dell’anoressia nervosa[5], dell’ ansietà fobica[6], dei disordini bipolari[7], perché è un gene che regola la produzione delle catecolamine, degli ormoni che in genere si producono in fase di stress. Il gene COMT, ed in particolare il polimorfismo COMT 158val>met, sono fortemente implicati anche nella patogenesi di numerosi altri disordini neuropsichiatrici, dall’emicrania[8], alla malattia di Parkinson[9], all’insorgenza della schizofrenia[10]. Questo è stato osservato da diversi studiosi, partendo dal ruolo di questo polimorfismo, in particolare del metabolismo della dopamina e dalla localizzazione genica all’interno della regione assente nei soggetti affetti da sindrome velocardiofaciale[11], una patologia strettamente correlata alla schizofrenia.

L’attività dell’enzima COMT è nota per essere elevata all’inizio dell’embriogenesi, e il suo compito è quello di fornire i gruppi metilici necessari per svolgere le reazioni di metilazione del DNA, fondamentali nello sviluppo dell’embrione. L’enzima COMT è a sua volta inibito dall’omocisteina, un aminoacido i cui livelli plasmatici dipendono da altri enzimi importanti: gli enzimi MTHFR e CBS. Se le gestanti sono portatrici di varianti polimorfiche di questi enzimi, ciò può portare a un innalzamento nella concentrazione di omocisteina nel sangue, anche nel feto, e inibire la funzionalità di questo enzima. Alcuni studi correlano le alterazione genetiche del COMT e del  MTHFR all’innesco del disturbo autistico[12].

I geni che “gestiscono” questi enzimi prendono il nome degli enzimi stessi.


Come “lavora” il gene COMT

Il gene COMT è un importante mediatore del metabolismo delle catecolamine (adrenalina o epinefrina, noradrenalina e dopamina, ormoni adrenergici prodotti dal surrene nelle fasi di stress) ed è perciò un modulatore dei pathway adrenergici e dopaminergici, compresi quelli coinvolti nella trasmissione del dolore.
 La funzione primaria del gene COMT è quella di favorire la degradazione della dopamina, nonché quella delle epinefrine e norepinefrine. La dopamina aiuta a generare le sensazioni piacevoli che rinforzano i comportamenti positivi e motivano la persona ad agire in determinati modi per ottenere ricompensa.

 Le risposte al dolore e verso agenti che inducono stress sono regolate dalle interazioni tra aree diverse del cervello. Zubieta e collaboratori[13] hanno esaminato l’influenza del polimorfismo genetico funzionale (il COMT158val>met) che agisce sul metabolismo delle catecolamine. Questo polimorfismo è correlato alla modulazione delle risposte al dolore continuo nell’uomo. Soggetti omozigoti per l’ allele met158 del polimorfismo 158val>met di COMT mostrano un’attività diminuita dei recettori oppioidi, se paragonata a quella dei soggetti che hanno tutti e due gli alleli funzionanti. Il polimorfismo 158val>met di COMT regola in tal modo l’esperienza umana del dolore e può essere posto alla base delle differenze interindividuali nell’adattamento alle risposte al dolore e ad altri stimoli inducenti stress. Gli autori hanno proposto che il polimorfismo 158val>met influenzi la diversa sensibilità al dolore indirettamente, attraverso la regolazione dei recettori oppiodi. Questo studio ha suggerito inoltre che riduzioni dell’attività enzimatica di COMT, associate alla presenza dell’aminoacido met al posto della valina, determini un aumento delle quantità di dopamina, ma questo sconvolge gli equilibri tra i neurotrasmettitori. Questo studio è stato confermato anche nel 2012 da Kowarik ed altri: “Le beta-endorfine di questi soggetti non erano rilevabili nella corteccia, nei gangli della base o nel talamo, e questa condizione è in grado di contribuire ai cambiamenti del sistema recettoriale”. [14]

Si può facilmente intuire come una distorta distribuzione delle endorfine endogene e della processazione delle sensazioni di dolore possa influenzare il comportamento umano.

Uno studio recente condotto da Zhang[15] ha cercato di indagare se i polimorfismi COMT possono essere coinvolti nel meccanismo delle dipendenze e quello studio ha constatato che le persone dipendenti da più sostanze chimiche hanno i sistemi dopaminergici ipoattivi, ma anche la struttura della materia bianca prefrontale alterata. Il tono dopaminergico prefrontale è sotto il controllo genetico ed è influenzato dalle vie discendenti glutamatergiche cortico-striatali, che a loro volta, regolano il rilascio di dopamina striatale. Il gene COMT, nella sua variante Val158Met svolge un ruolo importante nella modulazione del tono dopaminergico prefrontale, e potrebbe contribuire a deficit corticali strutturali e funzionali, provocando comportamenti di dipendenza. 

 

Dal COMT la produzione di peptidi oppioidi

Lo studio della patologia da “dolore temporo-mandibolare”[16] e del dolore cefalgico che si associa  a questo dolore può aiutare a comprendere la genesi della produzione endogena di peptidi oppioidi. 

Già nel 1976 Marbach e Levitt [17] riportarono che pazienti con dolore miofacciale persistente mostravano un incremento dei livelli urinari di catecolamine (adrenalina, noradrenalina e dopamina)[18] e all’osservazione molecolare genetica presentavano una riduzione dell’attività del gene COMT. Questo dato suggerì un ruolo del gene COMT in questa persistente condizione patologica (il dolore mandibolare sine causa, ma anche la produzione endogena di peptidi oppioidi). Evidenze attuali suggeriscono che la sensibilità al dolore individuale è influenzata anche da fattori genetici[19].

Recentemente è stato infatti dimostrato che il gene COMT gioca un ruolo primario nella regolazione individuale della percezione del dolore e in particolare nello sviluppo di patologie temporo-mandibolari[20].

Il riscontro di esorfine nelle urine nei pazienti autistici è alla base del modello esorfinico dell’autismo[21]-[22] e diete a base di enzimi digestivi migliorano molto la sintomatologia specifica.

 

Influenze sulla rappresentazione del mondo reale.

Una serie di stimoli come il dolore, la percezione di un pericolo, i traumi, l’ipotensione, temperature troppo basse o troppo alte, l’ipoglicemia, l’intenso sforzo fisico etc., vengono avvertiti a vari livelli dei centri superiori del sistema nervoso simpatico e in seguito a questa processazione vengono attivate le risposte dall’ipotalamo e nel tronco encefalico. In seguito alla stimolazione delle fibre pregangliari colinergiche si libera acetilcolina causando la depolarizzazione delle cellule cromaffini (cellule neuroendocrine localizzate nel midollo delle ghiandole surrenali e in altri gangli del sistema nervoso simpatico), aumentandone la permeabilità al sodio. La depolarizzazione, a sua volta, provoca l’influsso di ioni calcio nella cellula e questo evento stimola l’escrezione da parte da parte delle cellule dei granuli secretori.

Gli ormoni catecolaminergici vengono metabolizzati da una serie di enzimi chiave tra i quali il  COMT e la combinazione tra monoamina ossidasi e aldeide ossidasi.

La O-metilazione indotta da COMT è responsabile della produzione ed escrezione di metanefrina (originata dall’adrenalina) e di normetanefrina (originata dalla noradrenalina). Si tratta di metaboliti inattivi delle catecolamine, ormoni prodotti nel sistema nervoso centrale e nella midollare (porzione centrale) del surrene. L’adrenalina e la noradrenalina esplicano i loro effetti tramite recettori presenti sulla membrana delle cellule bersaglio, che sono denominatie α1, α 2, β 1, β 2, β 3.

Gli effetti indotti da questi ormoni che producono catecolamine sono molti: aumento della glicogenolisi, aumento della gluconeogenesi, della lipolisi, della termogenesi, della contrattilità cardiaca, della velocità di conduzione, della dilatazione atriale, etc..

È evidente che essere preda di queste “tempeste” ormonali e fisiologiche non consente un’ottimale discriminazione dei dati di realtà. Ed è questo, probabimente, uno dei motivi che induce alcuni portatori di questo polimorfismo genetico ad assumere “comportamenti a rischio”, come il gioco d’azzardo, la tossicodipendenza (Zhang X)  o un comportamento sessuale pericoloso[23].

Un sostanziale aumento delle catecolamine è stato associato ad una condizione di dolore cronico (come lo è una condizione persistente di dolore miofacciale)...

Soggetti affetti da fibromialgia presentano livelli aumentati di noradrenalina.  

È stato anche dimostrato che il sistema adrenergico iperattivo contribuisce alla patogenesi dell’artrite reumatoide [24].

 

Problemi percettivi correlati

L’aumento della concentrazione di catecolamine circolanti è associato alla diminuzione dell’attività di COMT. Quando è presente un polimorfismo COMT aumentano le catecolamine in circolo, aumenta la sensibilità al dolore e le patologie come la fibromialgia e i disordini temporomadibolari[25].
 Per caratterizzare gli elevati livelli di catecolamine, risultanti da una riduzione dell’attività di COMT che inducono un aumento della sensibilità al dolore, sono stati somministrati inibitori di COMT negli animali da esperimento e sono state valutate le risposte ad una serie di stimoli applicati. Quegli animali presentavano una allodinia tattile[26]  e iperalgesia. Questo potrebbe spiegare molte distorsioni percettive presenti, ad esempio, nell’autismo. Per capire quali classi di recettori mediassero l’incremento della sensibilità al dolore COMT- dipendente sono stati  somministrati a gruppi di ratti, antagonisti del recettore α, antagonisti del recettore β e del recettore D. Questi esperimenti hanno dimostrato che le catecolamine attivavano i recettori β2, localizzati sulle afferenze nocicettive e producono iperalgesia nei ratti. Tali dati suggeriscono che l’alterazione della sensibilità al dolore COMT-dipendente e la risposta agli oppioidi è collegata anche alla stimolazione dei recettori beta2 adrenergici.

Anche i recettori β3 mediano lo sviluppo del dolore in quanto sono molto abili a regolare la noradrenalina. E’ stato osservato che sopprimendo i recettori β2, β3 adrenergici si attenua il dolore perché si riduce l’attivazione delle catecolamine. Quindi gli inibitori di COMT e gli elevati livelli di catecolamine risultanti da tale riduzione enzimatica producono un innalzamento della sensibilità al dolore attraverso i recettori β2 e β3. Antagonisti di tali recettori possono dare beneficio a pazienti con dolore persistente caratterizzati da elevati livelli di catecolamine o/e riduzione dell’attività di COMT (16).

E’ stato infine osservato che la metilazione dei promotori di COMT in isole CpG ne determina l’inattivazione, questo fenomeno è stato associato alla carcinogenesi dell’endometrio, in quanto i catecol-estrogeni possono essere ossidati e dare luogo a specie reattive che reagiscono con il DNA per formare “depurinating adducts”, molecole che potrebbero svolgere un ruolo importante nella genesi tumorale[27]. Informazione da tenere presente nella prevenzione del cancro delle donne portatrici di questo polimorfismo.

È evidente che il comportamento umano non dipende soltanto dai geni (in questo caso dall’ipo funzionamento di un gene) e che non sarà mai un solo gene a determinare predisposizioni e patologie, ma un set di molti geni collabora in una determinata direzione con le tempeste ormonali che produce. Conoscere come funzioniamo aiuta a prevenire e, se possibile, a combattere. 

Possibile sostegno terapeutico.

L’enzima COMT è una metiltransferasi magnesio-dipendente, è stato osservato che pazienti affetti da emicrania presentavano una riduzione della concentrazione di magnesio[28]e (attraverso la risonanza spettroscopica dei pazienti affetti da dolori alla testa e crampi muscolari) si è visto che presentavano una riduzione intracellulare di magnesio cerebrale; è stato così ipotizzato che la riduzione della concentrazione di magnesio fosse un fattore di rischio, determinando una maggiore predisposizione allo sviluppo di tali patologie. È perciò importante introdurre nella dieta una buona quota di magnesio e soprattutto frenare l’asse dello stress sempre “acceso” con associazioni alimentari sedative. Le persone che hanno l'asse dello stress sempre attivo hanno almeno due problemi: oscillazioni della glicemia che porta all'insulinoresistenza e infiammazione diffusa. Non è raro che queste persone soffrano di problemi relativi al Sistema GastroEnterico[29]. Quindi la dieta per queste persone dovrà tenere sotto controllo il Carico GLICEMICO Complessivo dei pasti e soprattuto puntare a contrastare l'infiammazione con gli alimenti.

 

 

 

 

 



[1] Karayiorgou et al. Genotype determining low catechol-O-methyltransferase activity as a risk factor for obsessive-compulsive disorder, PNAS 1997;94:4572-5

[2] Rothe C et al. Association of the 158val>met catechol O-methyltransferase genetic polymorphism with panic disorder, Neuropsychopharmacology, 2006 Oct;31(10):2237-42

[3] Halleland H et al, Association between Catechol O-methyltransferase (COMT) haplotypes and severity of hyperactivity symptoms in Adults,  Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet, 2008 Sep 18. (Epub ahead of print)

[4] Guo T et al., Catechol-O-methyltransferase Val158Met polymorphism and risk of autism spectrum disorders, 2013 Apr 15, J Int Med Res. 

 [5] Mikołajczyk E et al., Association of eating disorders with catechol-o- methyltransferase gene functional polymorphism,  Neuropsychobiology,  2006;54(1):82-6

[6] Montag C et al., COMT genetic variation affects fear processing: psychophysiological evidence, Behav Neurosci, 2008 Aug;122(4):901-9

[7] Burdick KE et al, COMT genotype increases risk for bipolar I disorder and influences neurocognitive performance,  Bipolar Disord. 2007 Jun;9(4):370-6

[8] Emin Erdal M et al., Significance of the catechol-O-methyltransferase gene polymorphism in migraine, Brain Res Mol Brain Res, 2001 Oct 19;94(1-2):193- 6.

[9] Antonimi et al., COMT inhibition with tolcapone in the treatment algorithm of patients with Parkinson’s disease (PD): relevance for motor and non-motor features, Neuropsychiatr Dis Treat. 2008 Feb;4(1):1-9

[10] Riley B et al., Molecular genetic studies of schizophrenia, Eur J Hum Genet. 2006 Jun;14(6):669-80

[11] Murphy et al. High rates of schizophrenia in adults with velo-cardio-facial sindrome, Arch Gen Psychiatry 1999;56:940-5

[12] Schmidt RJ, Prenatal vitamins, one-carbon metabolism gene variants, and risk for autism. 2011 Jul, Epidemiology.,  22(4):476-85.

[13] Zubieta et al. COMT 158val>met genotype affects mu-opioid neurotransmitter responses to a pain stressor. Science 2003;299:1240-1243 

[14]Kowarik MC et al., Impact of the COMT Val (108/158) Met polymorphism on the mu-opioid receptor system in the human brain: mu-opioid receptor, met-enkephalin and beta-endorphin expression, Neurosci Lett, 2012 Jan 11, Epub 2011 Nov 10. 

[15] Zhang X et al., Prefrontal white matter impairment in substance users depends upon the catechol-o-methyl transferase (COMT) val158met polymorphism,  2013 Apr 1,Neuroimage. 

[16] Mario Toriello, Analisi di fattori genetici nella modulazione del dolore in pazienti affetti da disfunzione temporo-mandibolare, Dottorato di Ricerca
in
Genetica e Medicina Molecolare,  Università degli Studi Di Napoli “Federico II”.

[17] Marbach JJ, Levitt M, Erythrocyte catechol-O-methyltransferase activity in facial pain patients, J Dent Res. 1976 Jul-Aug; 55(4): 711-14

[18] L’azione biologica delle catecolamine è di tipo ormonale e si manifesta con accelerazione del ritmo cardiaco, ipertensione arteriosa, inibizione della peristalsi intestinale (stipsi). 

[19] Jain KK et al., Current challenges and future prospects in management of neuropathic pain, Expert Rev Neurother, 2008 Nov;8(11):1743-56
11.

Villemure C, et al., Cognitive modulation of pain: how do attention and emotion influence pain processing?, Pain. 2002;95:195-9.

[20] Rakvag et al., The 158val>met polymorphism of the human catechol-O- methyltransferase (COMT) gene may influence morphine requirements in cancer pain patients, Pain. 2005 Jul;116(1-2):73-8.

 [21] Fabrizio Moda, Esorfine, ruolo fisiopatologico nell’alimentazione umana, Scuola di Specializzazione in Scienza dell'alimentazione, Università degli studi di Padova, 2003

 [22] Whiteley P , P Shattock ,Gluten - and casein-free dietary intervention for autism spectrum conditions, 2012,Fronte Neurosci Hum. 

[23] Bousman CA et al., COMT Val158Met Polymorphism, Executive Dysfunction, and Sexual Risk Behavior in the Context of HIV Infection and Methamphetamine Dependence. 2010,Interdiscip Perspect Infect Dis. 

[24] Khasar SG et al., Repeated sound stress enhances inflammatory pain in the rat, Pain. 2005 Jul; 116(1-2): 79-86

[25] Gürsoy S et al., Significance of catechol-O-methyltransferase gene polymorphism in fibromyalgia syndrome Rheumatol, Int. 2003 May;23(3): 104- 7

[26] Un esempio di allodinia tattile è quando una persona percepisce una leggera pressione o il movimento dei vestiti sulla pelle come dolorosa, mentre un individuo sano non lo avverte affatto come dolorosa. 

[27] Sasaki M et al., Multiple promoters of catechol-O-methyltransferase gene are selectively inactivated by CpG hypermethylation in endometrial cancer, Cancer Res 2003;63:3101-6

[28] Rakvag et al., The 158val>met polymorphism of the human catechol-O- methyltransferase (COMT) gene may influence morphine requirements in cancer pain patients, Pain. 2005 Jul;116(1-2):73-8.

 [29]Flemström G et al., Stimulation of mucosal alkaline secretion in rat duodenum by dopamine and dopaminergic compounds, 1993 Mar, Gastroenterology, 104(3):825-33.