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IL MICROBIOTA ALTERA I COMPORTAMENTI UMANI?


Il complesso sistema dei microbi dell'intestino, chiamato microbiota, è collegato al cervello attraverso un sistema bidirezionale che coinvolge nervo vago, sistema immunitario e numerosi neurotrasmettitori. La risposta allo stress, le funzioni di memoria, di comportamento sociale e l'umore sono modulati dalla microflora.  Inoltre, il microbiota gioca un ruolo nello sviluppo del sistema nervoso centrale. Queste caratteristiche, osservate in gran parte negli studi sui roditori, hanno fornito informazioni sul ruolo del microbiota nei disturbi psichiatrici umani.

Il microbiota influisce sui fenomeni conosciuti nelle persone depresse, come risposta esagerata allo stress e con specifiche caratteristiche infiammatorie. Inoltre, il ruolo del microbiota nel neurosviluppo e nella modulazione del comportamento sociale suggerisce la possibilità di un suo ruolo nel disturbo dello spettro autistico e nella schizofrenia. 

Se quel microbiota è alterato, quei microbi svolgono un ruolo nei disturbi psichiatrici, allora gli sforzi per normalizzare la popolazione microbica intestinale con l'ingestione di probiotici (batteri vivi) potrebbero avere effetti antidepressivi o anche  effetti antipsicotici. 

La valutazione di queste ipotesi sull’uomo è affidata alla ricerca futura.

 Introduzione

Possono i batteri nel vostro intestino spiegare il vostro stato d'animo?

Dieci anni fa, questa domanda sarebbe sembrata uno scherzo. Oggi non più. La domanda è infatti proprio il titolo di una revisione condotta su larga scala da PA Smith, pubblicata nel New York Times il 23 giugno 2015.

Il sottotitolo era :"La ricca gamma di microbiota nel nostro intestino può dire di noi più di quanto si possa pensare.”

Siamo d'accordo.

È ormai chiaro che il complesso sistema di microbi intestinali, chiamato microbiota intestinale, (ed i loro geni) esercitano effetti sul cervello e viceversa. Alcuni degli effetti del microbiota possono essere replicati ingerendo specifici probiotici (ma debbono essere  batteri VIVI, alcuni dei quali possono avere effetti benefici per la salute). Gli effetti del microbiota sul comportamento dei roditori sono stati ampiamente esaminati, e gli studi preliminari sugli esseri umani sono ormai noti. Il National Institute of Mental Health americano chiede sovvenzioni per studiare i meccanismi di base delle interazioni intestino-cervello.

In sintesi, questa linea di ricerca ha catturato l'interesse della comunità scientifica e il pubblico sia negli Stati Uniti che altrove. Per quanto ne sappiamo, ancora nulla è stato pubblicato su questo argomento nella letteratura scientifica. Qui forniamo un mini-recensione.

 

Il microbiota intestinale

 L’intestino del bambino nell'utero materno è sterile. La sua colonizzazione iniziale durante e dopo la nascita e origina dal microbiota materno. Il microbiota nell'intestino umano adulto è costituita  da circa 1 kg fra batteri, virus, protozoi, funghi e Archaea. Le funzioni essenziali del microbiota includono la digestione degli alimenti e la loro trasformazione in nutrienti, gli agenti patogeni che combattono i virus e i patogeni e la sintesi delle vitamine.

C'è un complesso sistema di comunicazione bidirezionale tra l'intestino e il Sistema Nervoso Centrale, alcune di queste vie di comunicazioni dipendono dall'attivazione del nervo vago. Il sistema immunitario traduce gli effetti del microbiota sul cervello.

D'altra parte, cavie prive di germi (GF) hanno una risposta iperattiva dell'asse dello stress (HPA) (Sudo et al. 2004). Inoltre, nelle cavie Germ Free, esposte ad un fattore neurotrofico cerebrale, se ne rintracciano i livelli di espressione nella corteccia e nell'ippocampo.

L'espressione ridotta di fattori neurotrofici cerebrali nella corteccia e nell’ippocampo osservata da Sudo et al. (2004) confermerebbe il prevedibile deficit di memoria. Infatti, questi tipi di deficit sono stati ritrovati nei topi privi di germi (al. Gareau et Al. 2011).

Il microbiota influenza i livelli di neurotrasmettitori che modulano numerosi aspetti dell'attività cerebrale. Influenza il metabolismo del triptofano, il precursore della serotonina. Vari microrganismi intestinali possono produrre dopamina, noradrenalina, acido gamma-amminobutirrico (GABA), e acetilcolina (Lyte 2013). Più dettagli riguardante la flora intestinale e il cervello possono essere rintracciati in numerosi studi (ad esempio Mayer et al. 2014, Sampson & Mazmanian 2015).

 

Microbiota alterato e disturbi mentali

Depressione

L’iperattività dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) in risposta allo stress e in condizioni di riposo sono stati, fino a poco tempo, le anomalie più studiate perché associate a episodi di depressione maggiore. Questi disturbi sembrano essere associati alla malinconia, alla psicosi, e al rischio di suicidio. Come accennato sopra, un’esagerata risposta allo stress è stata osservata nei topi privi di germi (Sudo et al. 2004). La risposta esagerata allo stress da parte delle cavie prive di germi è stata invertita con un trattamento con probiotici Bifidobacterium infantis. 

È importante sottolineare che la migliorata risposta allo stress da parte delle cavie prive di germi dopo la somministrazione dei batteri ricostruiva soltanto parzialmente il microbiota, rendendolo simile al gruppo dei topi di controllo e ciò avveniva soltanto in una fase iniziale, ma non in una fase successiva, e questo indica che l'esposizione ad una flora microbica corretta sarebbe necessaria in una fase di sviluppo precoce perché l’imprinting diventi duraturo ed efficace sull’asse dello stress, perchè il sistema di risposta allo stress diventi completamente sensibile alla regolazione neurale inibitoria. Così, la modulazione del microbiota può influenzare lo sviluppo post-natale della risposta allo stress nei topi HPA (Sudo et al. 2004). La modalità di risposta è stata invertita da un probiotico, suggerendo con ciò un ruolo del microbiota nella modulazione della risposta allo stress.

Lo stress si traduce in un'alterazione della funzione di barriera intestinale.

Ciò può comportare il passaggio di varie molecole, e anche batteri (Sudo et al., 2004) dall'intestino al flusso sanguigno. Il sistema immunitario risponde a ciò con una reazione pro-infiammatoria, generando elevati livelli di interleuchine pro-infiammatorie IL-1 e IL-6 (Dinan et al. 2013).

È interessante notare che gli individui con Disturbo di Depressione Maggiore hanno concentrazioni significativamente più elevate di IL-6 in rispetto ai controlli, come dimostrato da una meta- analisi di 16 studi (al. Dowlati et 2010). Al contrario, alcuni antidepressivi, tra cui gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, hanno effetti immunoregolatori negativi aumentando quantità relative di IL-10, una citochina che sopprime l'infiammazione. Questi risultati sono stati ottenuti iniettando fluoxetina a 17 volontari normali (al. Maes et 2005).

Forse lo stesso meccanismo dagli effetti immunomodulanti possono essere mediati da organismi probiotici, in parte, dalla sintesi di IL-10 (Dinan et al. 2013).

Quindi, cercando di semplificare un quadro molto complesso, l’iperattività dell’asse dello stress caratterizza la depressione, e questa iper-attività può essere mediata da una reazione pro-infiammatoria allo stress, avviata proprio da una microflora atipica. Se è così, i probiotici potrebbero avere effetti antidepressivi (Dinan & Cryan 2013). Studi sistematici controllati sui probiotici per il trattamento della depressione maggiore non sono ancora stati pubblicati.

La scelta del probiotico appropriato per questo studio di trattamento deve essere governato da uno sforzo per trovare quali differenze, se del caso, esistano tra il microbiota "depresso" e quello osservato nel gruppo di controllo “sano”. Il probiotico testato in questo processo dovrebbe mirare a correggere queste differenze. 

Così, un primo approccio dovrebbe essere proprio la progettazione di studi che  indaghino sul microbiota nei pazienti depressi.

Almeno uno studio del microbiota nella depressione è già stato fatto. In Finlandia sono state esaminate le composizioni dei diversi microbiota, attraverso lo studio dei campioni fecali di 37 pazienti depresse e di 18 casi-controllo, (Naseribafrouei et al. 2014). Quello che è emerso è proprio l’atipicità della flora microbica: sono stati rintracciati microrganismi significativamente sovra o sottorappresentati nei campioni dei pazienti depressi. L'interpretazione di questi risultati sembra difficile, soprattutto a causa della grande varietà dei microrganismi presenti. Questo interessante studio pionieristico attende replica in più grandi campioni di soggetti umani.

Un altro approccio iniziale per gli studi di probiotici nella depressione è quello di testare i loro effetti sull'umore in volontari normali. Volontari sani (n = 66) hanno partecipato a uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, randomizzato (al. Messaoudi et 2011). Un probiotico contenente Lactobacillus helveticus r0052 e Bifidobacterium longum R0175 è stato somministrato per 30 giorni.  Lo stato d'animo dei soggetti è stato valutato con diverse valutazioni. Il probiotico ha significativamente ridotta i livelli di angoscia, di somatizzazione, di depressione e di rabbia-ostilità.

In un altro studio, o una bevanda probiotica contenente Lactobacillus casei Shirota o un placebo, è stata somministrata a 132 volontari per un periodo di 3 settimane, (Benton et al. 2007). Umore e apprendimento sono stati misurati sia all’inizio che  dopo 10 e 20 giorni di consumo. Quando quelli che avevano un grado maggiore di depressione sono stati intervistati, proprio loro avevano risposto di essere più felici piuttosto che depressi, dopo l'assunzione del probiotico.

Un risultato inaspettato e, eventualmente, questo indica che esiste la possibilità che il consumo di probiotici possa provocare misure diverse nelle prestazioni della memoria.

In sintesi, si è gettata la base teorica per lo studio dei trattamenti con probiotici nella depressione maggiore.

 

Disturbo ossessivo-compulsivo (OCD)

 Un'ipotesi ha proposto che lo stress e gli antibiotici siano i meccanismi con cui la flora intestinale si alteri prima della comparsa dei sintomi OCD (Rees 2014). L’autore autore propone una nuova spiegazione dei sintomi OCD che a volte si sviluppano come sintomi presenti nella PANDAS (disturbi pediatrici neuropsichiatrici autoimmuni associati ad infezioni streptococciche). Attualmente si ritiene che tali sintomi si spieghino per il  gruppo  di soggetti portatori del virus streptococco beta-emolitico A. Comunque, l’autore propone che i sintomi siano invece causati proprio dall’uso degli antibiotici che vengono somministrati come trattamento dell’ infezione, ma che purtroppo alterano inevitabilmente la microflora.

Inoltre, eventi di vita stressanti sono noti per attivare i disturbi ossessivi-compulsivi, come la gravidanza, condizioni che possono alterare flora intestinale prima della comparsa dei sintomi del disturbo ossessivo compulsivo. 

Il trattamento consigliato per il disturbo sossessivo-compulsivo sarebbe proprio la reintroduzione di batteri benefici per modificare il Microbioma intestinale, migliorando così sintomi OCD (Rees 2014).

 

 Disturbi dello sviluppo neurologico 

I modelli animali dimostrano gli effetti della microbiota sul comportamento sociale. 

I topi privi di germi mostrano segni di evitamento sociale, un test che viene osservato  nelle cavie quando queste scelgono di restare in una camera vuota piuttosto che in una camera contenente altra cavia (Desbonnet et al. 2014). Questo comportamento atipico è accompagnato da una riduzione di scelte per le situazioni sociali nuove, e assomiglia a quei deficit cognitivi/sociali osservati nei pazienti con disturbi dello sviluppo neurologico. La colonizzazione dell’intestino ha invertito il comportamento di evitamento sociale osservato, ma non ha avuto effetto sulle preferenze per le novità sociali. Questo indica che, anche se gli effetti sulle preferenze per le novità sociali nelle cavie si definiscono nel periodo di pre-svezzamento, in maniera anche permanente, lo sviluppo dei comportamenti di evitamento sociale nelle cavie prive di germi è più suscettibile di interventi basati sulla supplementazione di probiotici nella vita adulta. Analoghi risultati sono stati riportati in varie interazioni sociali tra i topi (al. Desbonnet et 2014). Questi dati chiariscono l'importanza del microbiota per lo sviluppo e l'esecuzione di comportamenti sociali normali.

Un modello di cavia che presenta alcune caratteristiche simili al disturbo dello spettro autistico umano (ASD) esiste, e questi topi sono stati trattati con il commensale umana Bacteroides fragilis (Hsiao et al. 2013). Il trattamento dei difetti alterati nella composizione microbica ha alleviato l’area comunicativa, le stereotipie, l'ansia, così come i comportamenti neurosensoriali e motori. Questi risultati supportano la tesi che esiste un collegamento preciso tra intestino e cervello e identificano una terapia  potenziale attraverso l’uso di probiotici mirati per l’autismo e forse anche per altri disturbi dello sviluppo umano (Hsiao et al. 2013).

Nel loro insieme, gli studi di Desbonnet et al. (2014) e Hsiao et al. (2013) offrono intuizioni nella patogenesi dei disturbi dello sviluppo neurologico contrassegnati da

alterazioni della socialità. Questi disturbi includono autismo, disturbi dello spettro,  schizofrenia, e forse altre patologie e sindromi. Sembra che le anomalie nel funzionamento dell'asse intestino-microbiota-cervello possa essere alla base dei problemi di socialità che sono il segno distintivo di tutti questi disturbi. In tal caso, il trattamento con probiotici mirati potrebbe essere un trattamento potenzialmente utile di problemi come negativi come i  sintomi della schizofrenia, la cui resistenza agli interventi farmacologici, al momento disponibili, è leggendaria.

Una revisione teorica sottolinea che la patogeneticità segna lo sviluppo della schizofrenia attraverso un lungo percorso che coinvolge tutto il tratto intestinale (Nemani et al 2015). Questo percorso può essere influenzato dalla flora intestinale. la revisione suggerisce che alcuni pazienti schizofrenici possono beneficiare di una dieta senza glutine e senza caseina, e che gli antibiotici e probiotici potrebbe anche avere un effetto terapeutico potenziale.

 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28291971

 

 

 

Psychyatr Danub, 2017; Vol. 29, No. 1, pp 28-30

 

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