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Il microbiota intestinale nei disturbi dello spettro autistico[1]

I sintomi gastrointestinali sono spesso una comorbidità nelle persone con disturbo dello spettro autistico ( McElhanon BO, 2014) ma i meccanismi sottostanti sono ancora poco esplorati. Molti studi hanno dimostrato alterazioni nella composizione della flora batterica intestinale (Strati et al., 2017) e la presenza di metaboliti atipici ( Nankova BB et Al.,2014 ) (Ovest PR) nel microbioma intestinale nelle persone con autismo. 

La flora intestinale influenza sia lo sviluppo cerebrale che i comportamenti, attraverso il Sistema Neuroendocrino, il Sistema Neuro-Immunitario e il Sistema Nervoso Autonomo. Inoltre, una flora intestinale anormale è associata a diverse malattie, come la malattia infiammatoria intestinale, l'autismo e i disturbi dell'umore.

 Un recentissimo studio condotto da Qinrui Li del Dipartimento di Pediatria dell’Università di Pechino, in collaborazione con Ying Han della Facoltà di Medicina e Sanità Pubblica, dell’Università di Manila, Quezon City, nelle Filippine, e Angelo Belle del MIND Institute, University della California Davis Medical Center, Sacramento, negli Stati Uniti d'America e Randi J. Hagerman del Dipartimento di Pediatria, sempre dell’Università della California Davis Medical Center,  studio pubblicato su Frontiers inCellular Neuroscience l’11Aprile 2017, ha tentato di centrare il focus proprio su queste problematiche. 

 Lo studio ha passato in rassegna le interazioni bidirezionali tra il sistema nervoso centrale e il tratto gastrointestinale (asse cervello-intestino) e il ruolo del microbiota intestinale nel Sistema Nervoso Centrale (SNC) nell’ autismo. Le conclusioni confermano che interventi centrati sul Microbiota potrebbero costituire un trattamento sicuro ed efficace nell’autismo.

Il disturbo dello spettro autistico (ASD) rappresenta un set di disturbi dello sviluppo cerebrale, ed è rappresentato da comportamenti stereotipati, da deficit nella comunicazione e nell’interazione sociale. L’autismo è un problema emergente dello sviluppo dei bambini e ha le sue ripercussioni nella società.  Nel 2012, la prevalenza stimata di ASD era 14,6 per 1000 bambini di età compresa tra 8 anni, e la prevalenza era significativamente più alta nei maschi (23,6 per 1.000) rispetto a quella delle ragazze (5,3 per 1.000) (Christensen et al., 2016 ). Il costo degli interventi terapeutici per un bambino con autismo, pur senza disabilità intellettiva, è 0.92 £ milioni nel Regno Unito e $ 1,4 milioni negli Stati Uniti. I costi principali sono ovviamente quelli relativi agli interventi di educazione speciale indispensabili ma anche alla riduzione della produttività dei genitori (Buescher et al., 2014). Pertanto, proprio l’incidenza di questi costi economici dell’autismo ha spinto i ricercatori a cercare interventi efficaci. Tuttavia, identificare l’ esatta eziologia e la patologia dell’autismo oggi è ancora molto difficile e sono davvero ancora molto limitate le terapie efficaci disponibili (Rossignol e Frye, 2012). Gli studi precedenti si sono concentrati sulle cause genetiche, sulla disregolazione del Sistema Immunitario, sull'infiammazione, sull'esposizione ai tossici ambientali e sulla flora intestinale (Fakhoury 2015). È stata osservata un’ereditabilità del disturbo autistico di circa il 50% tra i bambini svedesi, suggerendo che sia i fattori genetici che ambientali possano svolgere un ruolo importante nello sviluppo dei disturbi dello spettro (Hallmayer et al, 2011Sandin et al, 2014.). 

Gli studi hanno accumulato sempre maggiori prove della concomitanza di sintomi gastrointestinali (GI), come dolori addominali, meteorismo, diarrea, stipsi e flatulenza, disturbi spesso presenti nelle persone con autismo (Chaidez et al., 2014). Uno studio condotto da Gorrindo et altri ha identificato la costipazione come uno dei sintomi più comuni (85%) presenti nei bambini con autismo (Gorrindo et al. 2012). La prevalenza di sintomi gastrointestinali varia da 23 al 70% nei bambini con autismo (Chaidez et al. 2014). Inoltre, la gravità dei sintomi gastrointestinali osservati è associata alla gravità dell’autismo (Adams et al, 2011.;Gorrindo et al, 2012.). Sebbene questi studi non abbiano mostrato un rapporto di causa-effetto tra sintomi gastrointestinali e autismo, i risultati suggeriscono che l'intestino svolga un ruolo importante nell'eziologia della sindrome. L'intestino è infatti costituito da milioni di microbi e gli studiosi ipotizzano che il microbiota e i suoi metaboliti possano essere coinvolti nella fisiopatologia dell’ autismo. Diversi articoli hanno esaminato l'influenza del microbiota intestinale sul sistema nervoso centrale (SNC) e hanno suggerito l'esistenza di una via di comunicazione dell’asse intestinale-cervello proprio attraverso il microbiota (Bienenstock et al 2015. ;Mayer et al, 2015.). Questo studio indaga proprio il ruolo del microbiota intestinale nel disturbo autistico. Gli studiosi rilevano che le strategie che modulano la flora intestinale potrebbero costituire un potenziale intervento nelle persone autistiche.

 

La flora intestinale

L'intestino umano è costituito da circa 1 kg di batteri, e il numero di geni batterici che sono nell'intestino è approssimativamente pari a circa 9,9 milioni. Il rapporto tra DNA dell’ospite e DNA del suo microbioma è 1:10. (Li et al., 2014 ). La nostra conoscenza del microbioma si è ampliata ormai a dismisura nel corso degli ultimi anni. Ad esempio, i ricercatori prima credevano che nell'utero l’ambiente fosse sterile (Jimenéz et al., 2008 ;Martin et al, 2016.). Tuttavia, studi recenti hanno dimostrato che l'intestino del neonato è già colonizzato alla nascita dallo stesso microbioma presente nella vagina materna, nell’ano e sulla pelle della madre. Si tratta dei batteri ai quali il neonato è esposto durante il periodo post-parto (Dominguez-Bello et al., 2010 ; Bokulich et al, 2016 ;Yassour et al, 2016.). Come dimostrato da studi recenti, la placenta e il liquido amniotico non sono sterili (DiGiulio et al., 2008 ;Aagaard et al 2014). Inoltre, il microbioma osservato nel primo meconio delle cavie di laboratorio non risulta sterile, facendo dedurre con ciò che il microbioma colonizzi l'intestino del neonato già prima del parto (Jimenéz et al., 2008). Fattori determinati già in gravidanza, come la dieta materna e fattori postnatali, compreso l’utilizzo degli antibiotici, l’allattamento, il tipo di dieta, strutturano il microbioma neonatale negli esseri umani come nei modelli animali (Tamburini et al. 2016). 

Molti studi hanno dimostrato che una dieta materna ricca di grassi durante la gravidanza diminuisce il livello di Bacteroides nei neonati umani e diminuisce la proliferazione dei Campylobacter nei primati (Ma et al 2014.;Chu et al 2016.). Inoltre, l'obesità materna durante la gravidanza e il diabete gestazionale alterano la flora intestinale e potrebbero essere associato con l'autismo negli esseri umani (Connolly et al., 2016). Come mostrato da Buffington ed altri, una dieta materna ricca di grassi induce disbiosi e fenotipi autistici nei topi, mentre il Lactobacillus reuteri ripristina queste alternanze (Buffington et al., 2016).

Anche la modalità di nascita (parto naturale o cesareo) e gli antibiotici influenzano la flora intestinale (Bokulich et al., 2016). La flora intestinale dei neonati nati per via vaginale assomiglia alla flora vaginale della madre, che è prevalentemente colonizzata  da Lactobacillus, Prevotella, o Sneathia spp., E la flora intestinale dei bambini che sono nati con parto cesareo è simile al microbiota presente sulla pelle della madre, che è dominato da stafilococco, Corynebacterium, e Propionibacterium spp. (Dominguez-Bello et al., 2010). Come mostrato da Yassour ed altri, la composizione della flora batterica dei bambini che sono stati trattati con antibiotici durante i primi 3 anni di vita è meno diversificata in termini di specie batteriche e ceppi (Yassour et al. 2016).

Uno studio di coorte basato sulla popolazione ha rivelato come l'uso di diversi antibiotici durante la gravidanza possa rappresentare un potenziale fattore di rischio per l’autismo infantile (Atladóttir et al. 2012). Anche il modello di svezzamento precoce influenza la flora intestinale dei neonati ed è associata con l’autismo. I bambini alimentati artificialmente presentano un aumento di specie batteriche patogene come Clostridium difficile rispetto ai bambini allattati al seno (Azad et al., 2013). L’allattamento al seno per più di 6 mesi è associato ad un minor rischio di sviluppare autismo (Schultz et al., 2006 ). Penn e collaboratori hanno studiato neonati che avevano già un fratello più grande con diagnosi di autismo nella zona di San Diego e hanno scoperto che l'allattamento al seno potrebbe proteggere i bambini contro sintomi gastrointestinali (Penn et al., 2016). 

Poichè la dieta di un individuo si diversifica con l'aumentare dell'età, la flora intestinale si stabilizza gradualmente (Koenig et al, 2011.;Yatsunenko et al, 2012Tamburini et al, 2016). Una dieta con carne macinata magra aumenta la diversità della flora intestinale e migliora sia la memoria di lavoro che la memoria di riferimento nei topi rispetto a una dieta standard, suggerendo una correlazione tra il tipo di dieta e i cambiamenti nella flora intestinale e (Li et al. , 2009a).

Anche l'esposizione ambientale cambia il microbiota negli esseri umani. Inoltre, la disbiosi del microbiota intestinale è associata a diversi disturbi nei bambini, come ad esempio i comportamenti atipici, la malattia di Crohn, l'obesità e la malattia infiammatoria intestinale (IBD) (Ajslev et al, 2011. ;Cryan e Dinan, 2012 ; Jostins et al, 2012).

In sintesi, il microbiota intestinale gioca un ruolo importante nella fisiologia umana e nell’innesco di qualsiasi patologia.

Relazione tra autismo e microbiota intestinale

I Sintomi Gastrointestinali (GI) sono un problema centrale nelle persone con autismo. Wang et al., hanno trovato diverse sintomatologie  gastrointestinali, tra cui la stipsi (20%) e la diarrea (19%), nei bambini con autismo, rispetto ai loro fratelli neurotipici (42 vs 23%, rispettivamente) (Wang et al., 2011). Due meta-analisi hanno mostrato risultati simili nei bambini con autismo (Coury et al, 2012.; McElhanon et al, 2014.). Gli autistici che presentano sintomi gastrointestinali spesso presentano anche manifestazioni comportamentali significative, come l'ansia, l’autolesionismo e l’aggressività (Buie et al., 2010). 

Si stanno continuamente accumulando prove che dimostrano che la flora intestinale è direttamente o indirettamente associata a sintomi autistici, in parte perché comunque il Sistema Gastroenterico ifluenza il sistema immunitario e il metabolismo (De Angelis et al, 2015. , Mead e Ashwood 2015). Una percentuale più alta di un’anormale permeabilità intestinale è stata osservata nel 36,7% dei pazienti con ASD e dei loro parenti (21,2%) rispetto ai bambini del gruppo di controllo (4,8%) ( de Magistris et al., 2010). I risultati indicano un aumento della permeabilità intestinale e un carico antigenico superiore nel tratto gastrointestinale. Nell'autismo si rintracciano in circolo linfociti e citochine tipiche, come l'interleuchina-1β (IL-1β), IL-6, l’interferone-γ (IFN-γ), e i fattore di necrosi tumorale-a (TNF-α), che sono presenti nella circolazione sanguigna attraverso la barriera emato-encefalica (BBB) diventata permeabile. Successivamente, IL-1β e TNF-α si legano alle cellule endoteliali cerebrali e inducono risposte immunitarie nel cervello (. Li et al, 2009b ; Ashwood et al, 2011. ; De Theije et al, 2011. ). Le alterazioni nella composizione del microbiota intestinale e dei loro prodotti metabolici sono comunemente osservati nelle persone con autismo e nei modelli animali di autismo (de Magistris et al., 2010 ; Borre et al 2014. ; Kushak et al, 2016.). 

Hsiao et altri hanno rilevato difetti nella barriera gastrointestinale e alterazioni del microbiota in un modello di topi che presentavano caratteristiche di ASD. Essi hanno scoperto che i batteri appartenenti a Porphyromonadaceae, Prevotellaceae, classificati Bacteroidales e Lachnospiraceae erano più abbondanti nella prole di madri con attivazione immunitaria materna (MIA) rispetto ai figli del gruppo di controllo, e che Ruminococcaceae, Erysipelotrichaceae e Alcaligenaceae erano più abbondanti nel secondo gruppo (Hsiao et al., 2013 ). Come mostrato nelle cavie, farmaci come l'acido antiepilettico valproico (VPA), quando viene utilizzato dalla madre durante la gravidanza, induce comportamenti sociali di tipo autistico nella prole, comportamenti  accompagnati da alterazioni della flora batterica intestinale, Bacteroidetes e Firmicutes (de Theije et al., 2014b ). Rispetto alla flora intestinale dei bambini neurotipici, la flora intestinale dei bambini con autismo è meno diversificata e presenta livelli più bassi di Bifidobacterium e Firmicutes e più elevati livelli di Lactobacillus, Clostridium, Bacteroidetes, Desulfovibrio, Caloramator e Sarcina (Finegold et al., 2002 , 2010 ; Adams et al, 2011. ; Finegold 2011 ; De Angelis et al, 2013. ). I bambini con autismo che presentano sintomi gastrointestinali hanno quote inferiori dei generi Prevotella, Coprococcus, rispetto al genere  Veillonellaceae rintracciati invece nell’intestino dei bambini neurotipici ( Kang et al., 2013 ). Campioni di feci di bambini con autismo hanno anche livelli più alti del Clostridium histolyticum  (Clostridium cluster II e I) rispetto ai campioni dei bambini neurotipici non imparentati (Parracho et al., 2005). Il gruppo di controllo non autistico presenta un livello intermedio di Clostridium histolyticum non significativamente diverso dal gruppo autistico studiato. Il Clostridium può produrre neurotossine che potrebbero esercitare effetti sistemici ( Parracho et al., 2005 ). La riduzione del Clostridium produce significativi miglioramenti nei bambini con ASD ( Sandler et al., 2000 ). Inoltre, i bambini con ASD presentano alterazioni nei loro livelli di Bifidobacterium, Prevotella , e Sutterella ( Wang et al., 2013). Coppie di Ruminococcus sono state associate ai disturbi gastrointestinali  (Joossens et al. 2011 ). I bambini che sono nati con taglio cesareo sono a più alto rischio di sviluppare autismo (odds ratio di 1.23) rispetto ai bambini nati per via vaginale (Curran et al., 2015 ). I bambini con autismo hanno una storia di assunzione significativa di antibiotici (Niehus e Signore, 2006 ; . Shultz et al, 2008 ; . Atladóttir et al, 2010 , 2012 ). Per questo gli studiosi hanno dedotto che siano gli stress precoci della vita (chimici, emotivi, fisiologici) che  alterano la composizione della comunità microbica, come la modalità di nascita e l'esposizione agli antibiotici, che diventano fattori di rischio per l’autismo. Tuttavia, va rilevato che alcuni studi non hanno trovato questa associazione tra autismo e flora intestinale. Uno studio di 59 individui ASD e 44 fratelli normali tramite mirata qPCR non ha trovato alcuna differenza significativa nella composizione della flora per Sutterella, Prevotella o Bacteroidetes  (Son et al. 2015 ).

Anche se la maggior parte degli studi ha dimostrato una diversità di microbiota batterico intestinale nei bambini autistici, un piccolissimo numero di studi ha valutato anche la relazione tra intestino e funghi nell’autismo. Il lievito (in particolare la Candida Albicans ) nell’intestino comporta il fatto di assorbire carboidrati e meno sali minerali, rilasciando invece scarti di tossine in quantità notevoli. Kantarcioglu e collaboratori hanno isolato 338 ceppi di lieviti da 415 campioni di feci di individui autistici. Tra questi ceppi di lievito, 81,4% erano Candida (in particolare Candida Albicans ). Un tasso inferiore del lievito (19,6%) è stato identificato nei volontari non autistici. Ma Candida krusei e Candida  glabrata non sono stati rintracciati nei bambini neurotipici ( De Angelis et al, 2013. ; Kantarcioglu et al, 2016. ). Strati e i suoi collaboratori hanno trovato un significativo aumento del Firmicutes / Bacteroidetes nei soggetti autistici rispetto ai soggetti normali. Hanno anche scoperto che la Candida era due volte più abbondante negli individui autistici che non nei bambini neurotipici (Strati et al., 2017 ). La proliferazione della Candida può essere inibita da IL-17, IL-22, che è modulata da alcune specie di Lactobacillus tramite ligandi del recettore dell'idrogeno arilico derivato dal triptofano (Zelante et al., 2013 ). La Candida inoltre  rilascia ammoniaca e tossine che possono indurre comportamenti autistici (Burrus, 2012; Iovene et al, 2017). Le alterazioni della microflora batterica nelle persone autistiche provocano la proliferazione della Candida, che va a peggiorare la disbiosi e indurrebbe i comportamenti anomali. In sintesi, il ruolo del microbiota fungino nell’autismo ha ancora bisogno di maggiori approfondimenti su grandi numeri di campioni.

 

Conclusioni

In questa recensione, gli autori hanno riassunto le informazioni provenienti da più studi, informazioni che dimostrano che un microbiota intestinale anomalo è legato all’autismo. In primo luogo, hanno esaminato la relazione tra la flora intestinale e il sistema nervoso centrale. In secondo luogo, hanno definito il ruolo del microbiota intestinale nell’autismo. Infine, hanno descritto alcune potenziali terapie (trapianto di microbiota, dieta chetogenica o supplementazione di probiotici) per la modulazione della flora intestinale nelle persone autistiche. Molti studi clinici recenti hanno dimostrato che i trattamenti che regolano il microbiota intestinale si traducono in miglioramenti nei sintomi autistici (Critchfield et al, 2011. ; Tomova et al, 2015.). Sono tuttavia ancora necessari altri studi e altre ricerche, ben articolate e con un maggior numero di partecipanti per fornire prove più precise circa l’uso di dieta e specifici probiotici che supportino l'efficacia di questi trattamenti.

 

 

 

 

 



[1] http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fncel.2017.00120/full#B133