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Disregolazione epigenetica di RELN e GAD1 nella corteccia frontale dei soggetti con disordine dello spettro autistico.

 

 

 

Abstract

Sia la Relina (RELN) che il glutammato decarbossilasi 67 (GAD1) sono implicati nella fisiopatologia dei Disturbi dello Spettro Autistico. La Relina è una proteina che si trova principalmente nel cervello e negli altri tessuti ed organi umani. La Relina esegue un gran numero di funzioni, la più importante è quella della gestione della migrazione e del posizionamento delle cellule staminali nervose durante la formazione dell’embrione e nei primi tempi dopo la nascita. Questo processo è fondamentale per la formazione della corteccia cerebrale e per le altre strutture del cervello. Nel cervello degli adulti la relina regola il posizionamento dei neuroni e agisce nei meccanismi di memoria, continuando a modulare la plasticità sinaptica, rafforzando e mantenendo il potenziamento neurale a lungo termine e stimolando lo sviluppo dei dendriti, le fibre che si propagano dai neuroni e che trasportano i segnali nervosi. Gli stessi autori avevano precedentemente dimostrato che nel cervelletto dei soggetti autistici entrambi gli RNA messaggero (che dovrebbero trasferire l’informazione corretta durante il processo di “rinnovamento” del DNA) sia di RELN che di GAD1, erano invece ridotti attraverso un meccanismo che prevede aumenti della quantità di legame di MECP2 (MECP2: methyl CpG binding protein 2 è coinvolto nella sindrome di Rett ed è essenziale per il corretto funzionamento delle cellule nervose) 

La proteina MeCP2 si lega alle forme di DNA che sono state metilate (il processo che è alla base delle modificazioni epigenetiche “in vita”).

La proteina MeCP2 interagisce con altre proteine ​​durante il processo di metilazione così da formare un complesso che va a spegnere un gene “protettivo”. La metilazione è infatti l'alterazione chimica che modifica una base di un gene (citosina), quando si verifica in una particolare sequenza di DNA, e può cambiare la sua espressione, un meccanismo di regolazione genica che viene studiato oggi dall’epigenetica. Molti geni hanno questi Dinucleotidi CpG, queste piccole modifiche. Una volta legata, la proteina MeCP2 ha il potere di condensare la struttura della cromatina (il complesso nucleo proteico che costituisce i cromosomi), andando a formare un complesso con istone deacetilasi (HDAC), o bloccando direttamente i fattori di trascrizione. Studi più recenti hanno dimostrato che MeCP2 può anche funzionare come attivatore trascrizionale, attraverso il reclutamento del fattore di trascrizione CREB1. Questo è stato un risultato inaspettato che ha suggerito come MeCP2 sia un regolatore trascrizionale chiave. In effetti, la maggior parte dei geni regolati da MeCP2 sembra essere attivata piuttosto che repressa. Rimane ancora controverso se MeCP2 regoli direttamente questi geni o se questi cambiamenti siano di natura secondaria. 

 

In questo recente studio, gli autori hanno esaminato l'espressione di RELN, GAD1, GAD2 e molti altri mRNA implicati nella formazione delle cortecce frontali dei soggetti autistici. 

Gli autori si sono anche concentrati sul ruolo che i processi epigenetici svolgono nella regolazione di questi geni nel cervello delle persone con autismo. Il loro obiettivo era cercare di comprendere meglio le basi molecolari per la sotto-regolazione dei geni espressi nei neuroni GABAergici nei Sistemi Nervosi dei soggetti con autismo. Quindi hanno misurato i livelli di mRNA corrispondenti a geni GABAergici selezionati in entrambi i gruppi: ASD e di controllo. 

Quindi hanno rilevato un aumento del legame di MeCP2 e DNMT1 nelle corrispondenti regioni di promotore di GAD1, RELN e GAD2. 

Di MeCP2 abbiamo scritto sopra. Il gene DNMT1 invece codifica per un enzima che trasferisce gruppi metilici ai nucleotidi citosina del DNA genomico. Questa proteina è il principale enzima responsabile del mantenimento dei modelli di metilazione dopo la replicazione del DNA e mostra una preferenza per il DNA semi-metilato. 

Modelli di metilazione aberranti si rintracciano sia nei tumori che nelle anomalie dello sviluppo. La variazione di questo gene è stata associata all'atassia cerebellare, alla sordità e alla narcolessia e alla neuropatia ereditaria sensoriale. 

È interessante notare che sono state osservate dagli autori diminuite quantità di 5mC in entrambi i promotori e un piccolo cambiamento nel contenuto di 5hmC in questi stessi frammenti di DNA. (5mC è un “repressore” molto importante della trascrizione nel genoma. Il suo ruolo è così evidente che molti considerano 5mC la "5a base" del DNA. Quando il DNA viene replicato, il supporto appena replicato non porta il segno metilico. I DNMT di manutenzione riconoscono questi siti CmpG semi-metilati e metilano il supporto appena replicato.)

 

I risultati di questo studio dimostrano che RELN, GAD1 e molti altri geni espressi in modo selettivo nei neuroni GABAergici, sono sotto-regolati nella corteccia frontale dei soggetti autistici, studiata post-mortem. Inoltre gli studiosi hanno osservato un aumento del legame DNMT1 e MeCP2 ai corrispondenti promotori di questi geni. La scoperta del legame MeCP2 con RELN, GAD1e promotori GAD2, con quantità ridotte di 5mC e quantità invariate di 5hmC presenti in queste regioni, suggerisce la possibilità che DNMT1 interagisca proprio con MeCP2 causando una riduzione del GABA nei cervelli dei soggetti autistici.

 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28229923

 Altri studi correlati: 

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0149763412001182

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29086765

http://europepmc.org/articles/pmc3883951