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COME L’ALIMENTAZIONE INFLUISCE SULLE FUNZIONI COGNITIVE E SULLE EMOZIONI

 

Introduzione

Più di un terzo degli adulti americani sono obesi e le statistiche offrono dati simili in tutto il mondo. L'apporto calorico e la composizione dietetica hanno effetti ampi e duraturi sia sulle funzioni cognitive che sulle nostre emozioni, specialmente durante periodi critici di sviluppo, ma i meccanismi neurali di questi effetti non erano stati ancora ben compresi. 

Una chiara comprensione dei processi cognitivo-emotivi che sono alla base della compulsione a consumare molto cibo può aiutare nell’opera di prevenzione e nell’indicare i trattamenti più efficaci nell'obesità. Un recente studio condotto da cinque facoltà universitarie internazionali, pubblicato su Nature.com, ha osservato gli effetti dell'assunzione dei grassi con la dieta e gli squilibri nutrizionali e l'infiammazione che si crea a seguito dell’assunzione di acidi grassi polinsaturi omega-3, effetti importanti soprattutto sui cervelli in via di sviluppo, ma anche negli adulti e nelle persone anziane. In particolare lo studio ha osservato come lo svezzamento precoce e l'esposizione allo stress possono portare a disfunzioni cognitive durature e come invece vi sia la possibilità di interventi nutrizionali precoci (ad es. con micronutrienti essenziali) per prevenire quei deficit. Inoltre lo studio ha osservato come l’adozione di una dieta ricca di grassi inneschi nell'ippocampo una risposta neuro-infiammatoria con attivazione del Sistema Immunitario, causando anche deficit di memoria. Un basso apporto dietetico di acidi grassi polinsaturi omega-3 può anche contribuire all’innesco della depressione attraverso i suoi effetti sulle vie endocannabinoidi e infiammatorie in specifiche regioni del cervello che portano alla fagocitosi sinaptica (morte delle sinapsi) nella microglia dell'ippocampo (preposta alla memoria), contribuendo alla perdita di memoria. Al contrario, come informazione incoraggiante, c’è la constatazione che il consumo di frutta e verdura fresca, ad alto contenuto di polifenoli, può prevenire e persino invertire i deficit cognitivi legati all'età, riducendo le condizioni di stress ossidativo e l'infiammazione. 


Problemi cognitivi ed emotivi

Le disfunzioni cognitive ed emotive sono un problema crescente nella nostra società. I fattori precisi e i meccanismi sottostanti, che scatenano questi disturbi, non sono stati ancora ben chiariti. Accanto al nostro corredo genetico, l'associazione tra specifici insulti ambientali che si verificano durante periodi di sviluppo ben definiti (finestre temporali) sembrano giocare un ruolo importante. È interessante notare che tale disfunzione cerebrale si verifica più spesso in concomitanza con disturbi metabolici (ad es. obesità) e/o cattive abitudini alimentari;  l'obesità e una dieta povera di nutrienti  possono portare a conseguenze negative sulla salute, comprese le disfunzioni cognitive e dell'umore, suggerendo una forte interazione tra questi elementi (Fig.1). L'obesità è un fenomeno globale, che interessa circa il 38% degli adulti e il 18% dei bambini e degli adolescenti in tutto il mondo, classificati come: in sovrappeso o decisamente obesi 1. Anche in assenza di obesità, spesso le persone adottano una dieta priva di alcuni nutrienti 2. Per esempio, acquistando e consumando molti alimenti che sono altamente trasformati e privi di importanti polifenoli e antiossidanti o che contengono un quantitativo di acidi grassi polinsaturi omega-3 (PUFA) molto al di sotto dei livelli raccomandati. Nel lavoro di Sarah J. Spencer e colleghi sono stati osservati i meccanismi dell'influenza della dieta sull'umore e sulla memoria durante le diverse fasi della vita, con particolare attenzione all'attivazione della microglia, dei glucocorticoidi e degli endocannabinoidi (ENDOCANNABINOIDI).

Fig. 1

  

Fig.1 Rappresentazione schematica di come la nutrizione influenza le attività cognitive e le emozioni. L'eccesso di cibo, l'obesità, il consumo elevato di grassi, la dieta precoce o le avversità nelle prime fasi della vita possono produrre una risposta infiammatoria nelle cellule immunitarie periferiche e centrali e avere un impatto sull'interfaccia sangue-cervello e sui fattori circolanti che regolano la sazietà. Le molecole pro-infiammatorie periferiche (citochine, chemochine infiammatorie, segnali di pericolo, acidi grassi) possono segnalare le cellule immunitarie del cervello (più probabilmente microglia) attraverso vie trasmesse dal sangue, umorali e/o linfatiche. Questi segnali possono sensibilizzare o attivare la microglia portando alla produzione de novo di molecole pro-infiammatorie come l'interleuchina-1beta (IL1β), IL-6 e il fattore di necrosi tumorale alfa (TNFa) all'interno delle strutture cerebrali che sono note per mediare le attività cognitive (ippocampo) e le emozioni (ipotalamo, amigdala, corteccia prefrontale e altri). L'infiammazione amplificata in queste regioni compromette il corretto funzionamento portando a disturbi della memoria e/o comportamenti depressivi. Acidi grassi polinsaturi (PUFA), polifenoli e un ambiente di vita iniziale positivo (+ ve) (nutrizione appropriata e assenza di stress o di avversità significative) possono prevenire questi esiti negativi regolando l'attività delle cellule immunitarie periferiche e centrali. 

L’ immagine utilizzata nella pubblicazione dell’articolo scientifico è stata adattata da Servier Medical Art, che ha avuto la concessione con licenza Creative Commons Attribution 3.0 Unported

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Le immagini del salmone e dell’hamburger sono state scaricate da Bing.com con il filtro Licenza impostato su "gratuito da condividere e utilizzare commercialmente". L'immagine del mirtillo è stata concessa dall'Assistente Prof. Ruth Barrientos.

 

La dieta perinatale è in grado di modulare le funzioni cognitive a lungo termine, il ruolo della microglia.

 

La dieta della gestante e l’alimentazione del nascituro durante l’età neonatale povera di nutrienti possono determinare cambiamenti duraturi in molti aspetti delle funzioni metaboliche e del Sistema Nervoso Centrale, nell’innesco dei disturbi dell’apprendimento e nell'invecchiamento precoce del cervello, 3 4. Ad esempio il diabete gestazionale materno e persino una dieta a  base di cibo spazzatura nei non diabetici può portare a complicanze metaboliche, tra cui diabete e obesità nella prole 5 , 6. Questo tipo di dieta può anche causare cambiamenti nell'elaborazione del sistema di ricompensa nel cervello della prole così che i bambini diventino condizionati a preferire cibi ricchi di grassi e saccarosio 7 , 8. Allo stesso modo l'introduzione precoce di cibo solido nei bambini e il consumo elevato di cibi grassi e bevande zuccherate possono accelerare l'aumento di peso e portare a complicazioni metaboliche a lungo termine, complicazioni che possono essere associate ad una cattiva funzione esecutiva 9. Viceversa alcune integrazioni alimentari possono influenzare positivamente le capacità mnemoniche, come si osserva con la supplementazione di acidi grassi a catena lunga omega-3 PUFA, che migliorano le funzioni cognitive nei neonati 10 . Negli studi randomizzati di controllo (STUDI CLINICI CONTROLLATI ), una formula arricchita di PUFA omega-3 che inizi poco dopo la nascita, o dopo l'allattamento al seno di almeno 6 settimane, ha migliorato significativamente le prestazioni dei bambini di 9 mesi nei compiti di risoluzione dei problemi (un test in due fasi per recuperare un sonaglio, esercizio noto per correlare il QI con le prestazioni nei compiti).

Le informazioni derivanti dal mondo animale che rendono evidenti gli effetti della dieta nella primissima infanzia sono numerosissime. Anche l'obesità nei padri di ratto (che non giocano alcun ruolo nell'allevamento della prole) porta alla disfunzione delle cellule beta del pancreas nella prole femminile, che può essere trasmessa alla generazione successiva. 11 L'obesità e l'alimentazione con alta percentuale di grassi durante la gravidanza e durante l'allattamento portano a deficit in diversi test dell'umore, compresi quelli che modellano i comportamenti depressivi e ansiosi, oltre a influire negativamente sulle attività cognitive 12 . La dieta che va dalla nascita al periodo di svezzamento può influenzare comportamenti simili. 13

Oltre all'impatto di una dieta prenatale, il sovra-consumo del latte materno durante le prime 3 settimane di vita di un topo porta a un'obesità duratura in maschi e femmine. 14 Questa sovralimentazione neonatale distrugge anche le funzioni cognitive. Per esempio, i ratti neonati sovralimentati si comportano peggio nel test di riconoscimento degli oggetti e nel labirinto, rispetto ai ratti di controllo. 15  Questi risultati sono interessanti per confrontare gli effetti di una dieta povera di nutrienti con una dieta ricca di grassi 16 , 17 , 18 Una dieta ricca di grassi in un fenotipo diabetico 19è quella che innesca la disfunzione cognitiva. Sebbene non vi siano differenze nella sinaptogenesi post-apprendimento (sinaptofisina) o nell'apoptosi (caspasi-3) per spiegare gli effetti osservati nella sovra-alimentazione neonatale, questi ratti mostrano nei compiti una risposta compromessa della microglia. 15

Le microglia sono le principali popolazioni di cellule immunitarie presenti nel cervello. Durante lo sviluppo, queste cellule sono essenziali per la potatura sinaptica, mentre in un individuo adulto il loro ruolo principale è quello di attivare una risposta immunitaria pro-infiammatoria. Le microglia si muovono costantemente e analizzano il SNC in cerca di neuroni danneggiati, placche e agenti infettivi 20. Però una microglia iperattivata può portare a disfunzioni cognitive attraverso una produzione eccessiva di citochine pro-infiammatorie, che causano l’ alterazione del long term potentiation (potenziamento a lungo termine), una riduzione della produzione di molecole legate alla plasticità, tra cui il fattore neurotrofico cerebrale BDNF (da Brain-derived neurotrophic factor) e il fattore di crescita insulino-simile-1 (IGF:sigla di insulin-like growth factor), e la riduzione della plasticità sinaptica 20. Tuttavia, una risposta appropriata della microglia può anche essere essenziale per un apprendimento efficace.

Cavie neonate sovralimentate hanno più microglia nella regione CA1 dell'ippocampo già  al giorno 14 dopo la nascita, cioè, mentre hanno ancora accesso al latte materno in esubero e sono sottoposti ad un aumento di peso accelerato. Queste microglia hanno anche un più ampio soma (la parte centrale del neurone, costituito dal pirenoforo in cui risiedono il nucleo e gli altri organelli deputati alle principali funzioni cellulari) e processi retratti, indicativi di un fenotipo più attivato. Quando questi ratti raggiungono l'età adulta, si osserva una persistenza dell’ aumento dell'area immunomarcata con il marcatore microgliale nel giro dentato. Nel neonato sovralimentato, la risposta della microglia ad un compito di apprendimento è meno efficace rispetto al gruppo di controllo. Questo effetto è associato a una soppressione della proliferazione cellulare negli animali del gruppo di controllo rispetto ai neonati sovralimentati, potenzialmente per preservare le reti neuronali esistenti e minimizzare i nuovi input durante l'apprendimento. 21È interessante notare che l'esaurimento globale inducibile della microglia e dei monociti può portare a un miglioramento delle prestazioni nel labirinto di Barnes, 22 suggerendo che l'interruzione dell'attività microgliale in specifiche fasi di apprendimento è importante per l'apprendimento. Questi risultati confermano il ruolo della microglia negli effetti a lungo termine della sovralimentazione precoce dei neonati e suggerisce che una microglia normale deve essere in grado di rispondere in modo solido ai compiti di apprendimento mentre  la sovralimentazione neonatale altera la capacità di farlo.

I processi neuroinfiammatori, compreso il ruolo della microglia, possono essere chiaramente influenzati dalla dieta neonatale e rappresentano almeno un meccanismo che contribuisce a influenzare la funzione cognitiva. La neuroinfiammazione e la microglia possono anche essere influenzate da altri eventi della prima infanzia e giocano un ruolo significativo nel modo in cui lo stress durante lo sviluppo altera la fisiologia a lungo termine.


Condizioni di stress precoce rendono vulnerabili ai disturbi cognitivi

Lo stress altera la struttura e la funzione del cervello per tutta la vita, portando ad una maggiore sucettibilità a sviluppare disordini emotivi e cognitivi, come è stato già evidenziato da diversi studi preclinici e clinici. 23 , 24 , 25 I meccanismi di base esatti per tale programmazione rimangono ancora poco chiari. Esiste un ampio lavoro fondamentale che indica un ruolo chiave degli stimoli sensoriali e dei fattori neuroendocrini (ad esempio, gli ormoni dello stress) provenienti dalla madre  in questa programmazione, 26 , 27 ma è stato soltanto recentemente suggerito che questi fattori potrebbero agire in modo sinergico con elementi metabolici e nutrizionali. 28In effetti, le condizioni di stress sono associate ad una maggiore vulnerabilità a sviluppare disordini metabolici come l'obesità, che per lo più si verificano in condizioni di deficit cognitivi, 29 , 30. Sia le condizioni di stress precoce che un ambiente nutrizionale sfavorevole portano a deterioramenti cognitivi sorprendentemente simili più avanti nella vita, 28 , 31suggerendo che i fattori metabolici e gli elementi nutrizionali potrebbero mediare alcuni degli effetti dello stress sulla struttura e sulle funzioni del cervello.

Il cervello ha una forte esigenza di nutrienti in questo primo periodo e gli squilibri nutrizionali influenzano il normale sviluppo neurologico, causando deficit cognitivi duraturi. 32 Capire il ruolo dei fattori metabolici e dei nutrienti specifici in questo contesto è la chiave per sviluppare efficaci strategie di intervento accessorie (ad esempio, nutrizionali). Un modello murino di esposizione allo stress cronico per le condizioni di parto e di lettiera durante la prima settimana postnatale ha dimostrato di portare a cure materne aberranti, che portano al declino cognitivo nella prole 24 , 33 , 34.

L'ippocampo, un’area che ha un ruolo chiave per le funzioni cognitive, risulta permanentemente alterato nella sua struttura e nelle funzioni in questa prole che vien esposta allo stress precoce. L'ippocampo è infatti particolarmente sensibile all'ambiente proprio nella prima infanzia poiché continua a svilupparsi nel periodo postnatale. 35 La neurogenesi (il rinnovo dei neuroni) dell'adulto è una forma unica di plasticità, che ha luogo proprio nell'ippocampo, ed è costituito dalla proliferazione di cellule neuronali progenitrici che si differenziano e maturano in neuroni pienamente funzionali che successivamente si integrano nei circuiti ippocampali esistenti. Questi neuroni di nuova formazione sono coinvolti in vari aspetti dell'apprendimento e della memoria dipendenti dall'ippocampo. 36 La neurogenesi è influenzata in modo persistente dallo stress 24 , 37e, più precisamente, mentre l'esposizione allo stress inizialmente aumenta la neurogenesi (cioè la proliferazione e la differenziazione delle cellule appena nate) fino al giorno 9 dopo la nascita, in finestre temporali successive (giorno 150 postnatale), la sopravvivenza delle cellule appena nate viene ridotta. 24 Inoltre, lo stress colpisce il profilo neuroinfiammatorio in modo duraturo, con, per esempio, maggiore espressione di CD68 (espressione microglia fagocitaria) nell'età adulta. 38

È importante sottolineare che lo stress influenza anche il metabolismo periferico del tessuto adiposo. La massa adiposa bianca (WAT), la leptina plasmatica (l'adipochina rilasciata dall' WAT) e l'espressione dell'mRNA della leptina in WAT sono persistentemente ridotti nella progenie esposta allo stress precoce. 39 Inoltre, l'esposizione di topi stressati ad una dieta non sana, stile occidentale, porta ad un più alto aumento di adiposità in questi topi rispetto ai controlli. Questi risultati suggeriscono che l'esposizione allo stress neonatale porta a disregolazione metabolica e ad una maggiore vulnerabilità a sviluppare l'obesità in un ambiente che anche moderatamente induce condizioni di obesità. C’è necessita di ulteriori indagini per capire se queste alterazioni metaboliche contribuiscano anche ai deficit cognitivi indotti dallo stress 39.

Oltre al metabolismo periferico, le alterazioni indotte dalle condizioni di stress neonatale sia per  la composizione nutrizionale del latte della madre e/o l’assunzione/assorbimento di nutrienti da parte del cucciolo 25 , 28 , 40potrebbe avere conseguenze durature per la struttura e la funzione del cervello. Infatti, il micronutriente essenziale, la metionina, un componente critico del metabolismo ad un carbonio (1-C) richiesto per la metilazione e per la sintesi di proteine, fosfolipidi e neurotrasmettitori, dopo l'esposizione a stress si riduce notevolmente nel bambino nel plasma e nell'ippocampo del giorno 9 dopo la nascita. È importante sottolineare come una leggera integrazione della dieta materna, proprio durante l'esposizione allo stress del neonato, con micronutrienti essenziali associati al metabolismo non ripristina solo i livelli di metionina a livello periferico e centrale, ma salva da alcuni effetti dello stress, effetti che avrebbero ripercussioni sull’ippocampo in età adulta e previene l'iperattività dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene nel periodo postnatale. 25

Questi studi evidenziano l'importanza di approfondire i fattori metabolici e i nutrienti negli effetti indotti dallo stress sul cervello. Nel prossimo futuro, ciò sarà fondamentale per comprendere ulteriormente i meccanismi esatti che mediano gli effetti dei nutrienti e dei fattori metabolici e i periodi di “finestra temporale” per attivare interventi sulle funzioni cerebrali, in quanto ciò aprirà nuove strade per una nutrizione mirata per le popolazioni vulnerabili. Tuttavia, mentre il primo periodo di vita è una finestra di particolare vulnerabilità proprio per gli effetti di programmazione della dieta e di altre influenze ambientali, la dieta in altre fasi della vita è anche importante nel determinare l'umore e le attività cognitive.

 

Consumo di una dieta ricca di grassi negli adulti: un fattore di vulnerabilità per la memoria dipendente dall'ippocampo

Gli adulti dei paesi sviluppati consumano diete con più elevate quantità di grassi saturi e/o zuccheri raffinati. Infatti, rapporti recenti mostrano che circa il 12% del fabbisogno giornaliero di energia degli adulti americani proviene da grassi saturi e il 13% da zuccheri aggiunti, 41 significativamente molto di più di quanto raccomandato (5-10%) dal Dipartimento dell'Agricoltura degli Stati Uniti e dal Dipartimento di Salute e servizi umani. Non sorprende che queste abitudini alimentari abbiano contribuito alla crescente prevalenza dell'obesità tra gli adulti, che attualmente è di circa il 37% negli Stati Uniti, un forte aumento rispetto al tasso di prevalenza del 13% del 1960. 42

Queste statistiche sono allarmanti perché l’obesità, oltre alla sua ben nota predisposizione alle malattie cardiovascolari, alla sindrome metabolica e al diabete di tipo 2, è stata anche associata a lievi deficit cognitivi e demenza. C’è una crescente evidenza che la neuroinfiammazione possa essere alla base dei deficit cognitivi indotti dall'obesità. 9 Recentemente, diversi studi hanno dimostrato che il consumo a breve termine (1-7 giorni) di una dieta non salutare (ad es. Alto contenuto di grassi saturi e/o zuccheri) innesca processi neuroinfiammatori, suggerendo che l'obesità di per sé potrebbe non essere indispensabile per causare disturbi cognitivi. 43 , 44  Negli ultimi 10-15 anni, gli studi sull'ipotalamo sono stati oggetto di numerose attenzioni da parte degli studiosi proprio per quanto riguarda le risposte neuroinfiammatorie indotte dall'obesità e il declino funzionale 45 , forse proprio a causa della sua stretta vicinanza al terzo ventricolo, agli organi circumventricolari e all'eminenza medio basale, dove i segnali infiammatori dalla periferia hanno un accesso più facile al cervello. Infatti, è stato dimostrato che gli acidi grassi saturi a catena lunga passano direttamente nell'ipotalamo producendo una risposta infiammatoria attraverso l'attivazione della segnalazione dei toll-like receptor. 46 , 47 Questo passaggio attivo di acidi grassi saturi, tuttavia, non è stato osservato nell'ippocampo, una regione chiave del cervello che media l'apprendimento e la memoria 46 . Tuttavia, è stato dimostrato che il consumo di grassi ad alto contenuto di grassi compromette la funzione di memoria dipendente dall'ippocampo nell'uomo e nei roditori. Ad esempio, rispetto ai roditori che hanno consumato una dieta controllata, quelli che hanno consumato una dieta ricca di grassi e/o zuccheri mostravano alterazioni consistenti in vari tipi di memoria (ad esempio, spaziale, contestuale), come indicato dai risultati delle prove di Y - labirinto, 48  labirinti a braccio radiale, 15 nuovi compiti di riconoscimento di oggetti, 15 nuovi compiti di riconoscimento di luoghi, 44 , 49 labirinti di acqua Morris, 50 e condizionamento contestuale della paura 18 , 51.

Inoltre gli esseri umani adulti che hanno assunto una dieta ricca di grassi per 5 giorni hanno mostrato un'attenzione focalizzata significativamente ridotta e una ridotta velocità di recupero delle informazioni di lavoro e della memoria episodica, rispetto a coloro che consumavano una dieta standard. 52

Molti di questi studi, e altri, hanno dimostrato che i deterioramenti cognitivi conseguenti alla dieta  ad alto contenuto di grassi sono accompagnati da marcatori neuroinfiammatori elevati o da risposte specifiche nell'ippocampo. 15 , 18 , 44 , 48 , 49 , 50 ,51 , 53 Tuttavia, i meccanismi con cui questi processi neuroinfiammatori segnalano e/o influenzano l'ippocampo non sono ancora del tutto chiari. C’è una crescente evidenza che le diete ad alto contenuto di grassi possono compromettere l'ippocampo sensibilizzando le cellule immunitarie (molto probabilmente la microglia) di questa struttura cerebrale, innescando così la risposta infiammatoria ai successivi stimoli stimolanti. 18 , 50 ,51 Ad esempio, uno studio ha dimostrato che i ratti adulti che avevano assunto una dieta ricca di grassi per 5 mesi mostravano un ippocampo sensibilizzato in modo tale che quando ricevevano un fattore di stress relativamente lieve dopo una sessione di apprendimento, la risposta neuroinfiammatoria nell'ippocampo era maggiore rispetto alla risposta dei ratti che avevano mangiato un cibo salubre, e questa risposta ha portato a deficit nella memoria contestuale a lungo termine 18. Un altro studio ha mostrato che solo 3 giorni di consumo di una dieta ricca di grassi erano sufficienti a sensibilizzare l'ippocampo dei ratti adulti. In questo esperimento, una risposta immunitaria periferica a basso dosaggio (con lipopolisaccaride, IMMUNITARIA PERIFERICA) ha prodotto una risposta neuroinfiammatoria esagerata nell'ippocampo di questi ratti rispetto a quelli che consumavano il pasto regolare, e ha anche portato a deficit di memoria immediato 51.

Questo studio ha dimostrato proprio che un significativo numero di citochine pro-infiammatorie nell'ippocampo deteriorano vari meccanismi che consentono la plasticità sinaptica (come il potenziamento a lungo termine) e quindi la memoria a lungo termine. 54 Sobesky et al. 51 hanno dimostrato che il consumo di una dieta ad alto contenuto di grassi saturi innesca le cellule dell'ippocampo elevando il corticosterone, ormone steroide glucocorticoide in questa regione. Nonostante il suo ruolo classico di immunosoppressore, vi sono prove crescenti che dimostrano che il corticosterone può innescare la microglia ippocampale e potenziare la risposta infiammatoria a una successiva risposta immunitaria. 55 , 56 , 57 Ad esempio, Frank et al. 55ha dimostrato elegantemente che quando il corticosterone era aumentato prima di una risposta immunitaria periferica, risultava potenziata anche la risposta infiammatoria nell'ippocampo. Al contrario, quando il corticosterone era elevato dopo la risposta immunitaria, la risposta neuroinfiammatoria veniva soppressa. Questi risultati suggeriscono che la relazione temporale tra l'aumento di corticosterone e la risposta immunitaria determina se si innescherà una risposta pro-infiammatoria o anti-infiammatoria. 55  Sobesky et al. 51hanno scoperto che i ratti che consumavano la dieta ricca di grassi per 3 giorni mostravano livelli significativamente aumentati di corticosterone nel loro ippocampo rispetto ai ratti che consumavano il cibo normale o una nuova dieta di controllo associata a macronutrienti. Questo aumento di produzione di corticosterone indotto da una dieta ricca di grassi era accompagnato ad un aumento di una proteina segnale di pericolo (HMGB1).  Quella proteina, se rilasciata (attivamente o passivamente) nel liquido extracellulare, è un altro importante segnalatore di infiammazione che attiva la proteina NLRP3. Il complesso nominato “NLRP3 inflammasome„ è composto di parecchie proteine e svolge un ruolo chiave nel sistema immunitario. Somiglia ad un sensore dell'allarme antincendio che avvia una reazione a catena una volta attivato. Di conseguenza, le cellule immunitarie sono mobilizzate e rilasciano sostanze infiammatorie. Questo processo può essere avviato tramite le infezioni, che successivamente sono soppresse dalla risposta immunitaria. 

Tutto ciò si associa a rilascio di interleuchina (IL) -1 e all’ attivazione della microglia. 

Una dieta ad alto contenuto di grassi saturi da sola, tuttavia, non è stata in grado di aumentare le citochine pro-infiammatorie IL-1β a meno che i ratti non siano stati successivamente sottoposti a una leggera risposta immunitaria periferica. 

Pertanto, la risposta immunitaria periferica ha potenziato la risposta proinfiammatoria nell'ippocampo nei ratti nutriti con dieta ad alto contenuto di grassi saturi rispetto alla risposta immunitaria periferica nei ratti nutriti con cibo sano.51

Somministrando l'antagonista del recettore glucocorticoide, mifepristone, prima del consumo di una dieta ad alto contenuto di grassi, questo ha provocato una risposta delle IL-1β  e dell’ ippocampo anche nel caso di un’ attivazione immunitaria periferica a basse dosi. Inoltre, il mifepristone ha ridotto significativamente la dieta ad alto contenuto di grassi + l'espressione indotta da un’attivazione immunitaria periferica di HMGB1, IκBα e NLRP3. Inoltre, il trattamento con mifepristone ha efficacemente prevenuto i deficit di memoria contestuali causati dal consumo di grassi ad alto contenuto di grassi saturi combinato con la risposta immunitaria periferica. 

Questi dati forniscono una forte evidenza per dimostrare l'idea che (a) un consumo elevato di grassi aumenta il corticosterone all'interno dell'ippocampo, e (b) questo corticosterone è un mediatore chiave nella sensibilizzazione della microglia o di altre cellule immunitarie dell'ippocampo; (c) la microglia sensibilizzata produce una risposta neuroinfiammatoria potenziata alle successive risposte immunitarie o stressanti, producendo così deficit cognitivi

 

In particolare, sebbene la dieta ad alto contenuto di grassi di per sé possa avere un significativo impatto negativo sui processi cognitivi, specifici componenti dietetici potrebbero essere in grado di invertire questi effetti, i PUFA omega-3 sono uno di questi componenti potenzialmente benefici.

 

Ruolo della dieta nell'umore e nei disturbi cognitivi

 

Dalla loro scoperta nei primi anni del 20 ° secolo, è stata posta particolare attenzione al ruolo del PUFA nelle funzioni cerebrali. I Poly-Unsatured Fatty Acids «acidi polinsaturi grassi», gli acidi grassi polinsaturi, alcuni dei quali (per es., l'acido linoleico) sono considerati fattori essenziali, cioè non sintetizzabili autonomamente da parte dell'organismo umano.

 Gli Omega-3 e gli omega-6 PUFA sono acidi grassi essenziali, e questo significa che devono essere forniti dalla dieta. La dieta occidentale contiene quantità eccessive di PUFA omega-6 rispetto all'omega-3 che porta a un rapporto sbilanciato tra questi due acidi grassi con conseguenze cardiovascolari e sulla salute del cervello. Gli acidi grassi essenziali omega-3 e omega-6 si trovano nelle verdure verdi, nei semi e nelle nocciole anche se provenienti da fonti diverse con acido linolenico (LA, 18: 2 omega-6) presenti nella maggior parte delle piante, cocco e palma e acido α-linolenico (ALA, 18: 3 omega-3) in verdure a foglia verde, lino e noci. Una volta consumato, acido linolenico e acido α-linolenico vengono metabolizzati rispettivamente in acido arachidonico (AA, 20: 4 omega-6) e acido docosaesaenoico (DHA, 22: 6 omega-3).

Acido arachidonico (AA) e acido docosaesaenoico (DHA) sono i principali PUFA a catena lunga omega-6 e omega-3 presenti nel cervello. L'acido docosaesaenoico (DHA) è un acido grasso omega-3 che è essenziale per la normale crescita cerebrale e la funzione cognitiva. Coerentemente con la sua importanza nel cervello, il DHA è altamente arricchito nei fosfolipidi cerebrali.

 Entrambi i PUFA a catena lunga hanno ruoli cardine nella fisiologia cerebrale in quanto regolano i processi neurobiologici fondamentali, in particolare quelli coinvolti nelle attività cognitive e nell'umore. 58 , 59 AA e DHA sono esterificati al fosfolipide delle membrane delle cellule gliali e neuronali con una percentuale totale di fosfolipidi cerebrali di circa il 10% per AA e del 20% per DHA. Ciò significa che sono i costituienti, i “mattoni” dei nostri neuroni. A causa della limitata capacità del cervello di sintetizzare PUFA a catena lunga, il DHA preformato può essere fornito da una dieta di pesci grassi. 

Quindi, l'aumento del consumo di prodotti ricchi di DHA si traduce in una parziale sostituzione di Acido arachidonico con DHA nelle membrane delle cellule cerebrali. 60Viceversa, un'assunzione di PUFA omega-3 inferiore porta a livelli più bassi di DHA nel cervello con aumentati livelli di Acido arachidonico. Acido arachidonico e DHA più elevati sono riportati nelle donne rispetto agli uomini, suggerendo una differenza di genere nei livelli di PUFA. 61 

Queste differenze possono essere collegate alla diversa produzione di ormoni sessuali e a come questi influenzano il metabolismo degli acidi grassi PUFA proprio per l’azione stimolante degli  estrogeni, dell’azione inibitoria del testosterone, e della conversione di entrambi in omega-3 e omega-6, precursori nei loro rispettivi metaboliti a catena lunga. Tuttavia, se queste differenze di produzione endogene di PUFA hanno un ruolo in specifiche malattie del cervello con una componente di genere non è stata oggetto dello studio corrente  e quindi richiede ulteriori indagini.

Dopo il suo consumo diretto e/o la sua metabolizzazione da parte del fegato, il DHA è aumentato nel sangue ed è probabile che entri liberamente nel cervello come acido grasso non esterificato. 58 Più recentemente, Mfsd2a (un trasportatore per l'acido docosaesaenoico acido grasso omega-3 essenziale, proteina responsabile dell'assorbimento del DHA (acido docosaesaenoico) da parte del cervello. L’ Omega-3 viene catturato e traslocato nell' encefalo, dove si trova in alte concentrazioni, da questa molecola di trasporto che è presente esclusivamente nelle cellule dei vasi sanguigni del sistema nervoso centrale). Mfsd2a è espressa dalle cellule endoteliali del cervello e dal recettore 1 dell'adiponectina nella retina, è stata rivelata essere importante per la captazione e l’assorbimento del DHA. 62

Livelli anormali di PUFA omega-3 sono stati ampiamente descritti sia nei tessuti periferici che nel cervello di persone con disturbi dell'umore o con declino cognitivo, portando a un gran numero di studi clinici controllati randomizzati volti a valutare l'efficacia della supplementazione dietetica di PUFA omega-3 a catena lunga supersone con problematiche dell’umore e con disturbi cognitivi. 58 , 63 

Nel complesso, però,  i risultati sono discordanti, a causa dell'eterogeneità dei metodi utilizzati per valutare i sintomi depressivi e/o cognitivi, la forma, la dose e la durata dell'integrazione con PUFA omega-3, la mancanza di valutazione dell'assunzione e del metabolismo nutrizionale di PUFA prima di iniziare la supplementazione o la mancanza di valutazione dei fattori di rischio associati al genotipo 64.

Tuttavia, nonostante le discrepanze nei risultati, è importante notare che diversi studi clinici controllati eseguiti con i pazienti con disturbi depressivi hanno rivelato un effetto potenziato dell'integrazione con PUFA a catena lunga omega-3 associato ai trattamenti antidepressivi. 65 

Uno studio recente ha osservato che i pazienti depressi che presentano un alto livello di marcatori infiammatori sono più sensibili alla supplementazione di PUFA omega-3 a catena lunga 66. Questa osservazione è molto importante in quanto questi PUFA sono potenti regolatori dell'infiammazione 58 e l'infiammazione è una componente cruciale dei disturbi dell'umore. Per quanto riguarda il declino cognitivo, nonostante gli scarsi risultati positivi dell'integrazione alimentare con PUFA nei pazienti con malattia di Alzheimer (AD), gli studi clinici controllati  che utilizzano la supplementazione di DHA con i soggetti portatori dell'allele E ε4 (APOE4) dell'apolipoproteina, un fattore di rischio per l'Alzheimer, rivelano un miglioramento dei sintomi di pre-demenza. 64 

Nel complesso, le discrepanze negli studi clinici sostengono con forza la necessità di altri studi preclinici volti a rappresentare e definire i meccanismi degli omega-3 PUFA sulle disfunzioni del cervello, che dovrebbero contribuire a migliorare le condizioni mentali di popolazioni target a rischio di disturbi cognitivi e dell'umore. Inoltre, bisogna tener conto dei livelli di PUFA omega-3 negli alimenti per cercare di coprire il fabbisogno fisiologico di questi PUFA, al fine di ottimizzare le funzioni cerebrali ottimali, e di questo anche l'industria alimentare dovrebbe cercare di tener conto.

Attraverso effetti diretti o indiretti, DHA (acido docosaesaenoico) e AA (acido arachidonico) modulano la neurotrasmissione e la neuroinfiammazione, che sono i processi chiave nelle attività cognitive e nell'umore. 58 , 59 PUFA a catena lunga non esterificata vengono rilasciati dalle membrane cellulari in seguito all'attivazione della fosfolipasi A2 (PLA2) per esercitare i loro effetti. 67  Una volta rilasciato, AA e DHA sono metabolizzati in mediatori bioattivi attraverso la cicloossigenasi (COX), la lipossigenasi (LOX) e i citocromo P450. 68 La conversione di AA (acido arachidonico) in diversi prostanoidi, tra cui prostaglandine (PG), leucotrieni (LT), trombossani (TX) e lipoxine (LX), è cruciale nella progressione dell'infiammazione, incluso nel cervello. 58

Il DHA viene anche metabolizzato attraverso le vie ciclossigenasi/ lipossigenasi per generare metaboliti con proprietà anti-infiammatorie e pro-risolutive.68 Nel cervello sono stati rilevati mediatori derivati dalla lipossigenasi, mediatori specializzati (SPM), neuroprotettine D1 (NPD1), resolvina D5 (RvD5), e maresine 1 (Mar1). 68 , 69 Alcune di questi mediatori modulano potentemente la neuroinfiammazione in vivo e in vitro, attraverso il loro effetto diretto sulla microglia. 70 , 71 

Nelle persone con sindrome di Alzheimer i livelli di acido docosaesaenoico (DHA) e di mediatori specializzati risultano alterati si a livello periferico che nel cervello. 72 , 73 

È interessante notare che la ridotta distribuzione di DHA nel cervello dei pazienti con sindrome di Alzheimer è correlata alla perdita sinaptica molto di più che non  alla deposizione di beta-amiloide (Aβ). 74 Inoltre, il DHA o i mediatori specializzati promuovono la fagocitosi di Ap42 con la microglia 75 e modulano il numero di microglia e l'attivazione in vivo. 76  Resta  da stabilire quanto questi mediatori  svolgano un ruolo nella attività protettiva di lunga catena omega-3 PUFA sia sull’ umore che sui disturbi cognitivi associati alla neuroinfiammazione.

Gli endocannabinoidi sono altri importanti mediatori lipidici derivati ​​dal PUFA nel cervello. Gli endocannabinoidi derivati ​​dal cervello principale dei malati di Alzheimer sono gli acidi grassi etanolammidi anandamide (AEA) e 2-arachidonoilglicerolo (2-AG), mentre la docosaesaina-etanolammide (DHEA o sinaptamide) è un endocannabinoidi-simile derivato dal DHA. L'emivita di 77 endocannabinoidi nel cervello è regolata da enzimi catabolizzanti specifici acidi grassi idrolasi per AEA e DHEA e monoacilglicerolo lipasi per 2-AG. Per quanto riguarda i processi neuroinfiammatori, gli endocannabinoidi derivati ​​da AA sono ossidati in PG bioattivo da COX e LOX, che promuovono l'infiammazione. 78 AEA e 2-AG si legano ad almeno due recettori cannabinoidi, tipo 1 (CB1) e tipo 2 (CB2), che sono accoppiati a proteine ​​Gi/o con numerose vie di segnalazione nel cervello. 79 , 80  Il DHEA ha un'affinità di legame inferiore per i recettori CB1 e CB2 rispetto a AEA e 2-AG e si lega piuttosto ai recettori GPR, in particolare al GPR110 nel cervello. Il rapporto dietetico omega-3/omega-6 PUFA influenza direttamente la percentuale di etanolammidi derivate da AA e DHA. 81 La modulazione di endocannabinoidi è accompagnata dalla compromissione dell'attività neuronale del CB1R e dell'attività sinaptica in diverse strutture cerebrali. 82 , 83 2-AG e AEA regolano la funzione sinaptica sopprimendo il rilascio di neurotrasmettitore sinaptico eccitatorio e inibitorio, agendo come messaggeri retrogradi a CB1 presinaptico. 84

L'importanza del segnale degli endocannabinoidi del cervello nella comprensione di come l'assunzione dietetica alterata di PUFA sia correlata con una serie di disturbi neurologici è di grande interesse. 81Tuttavia, altri fattori dietetici possono anche contribuire a migliorare la conoscenza e la prevenzione dei disturbi cognitivi. Gli alimenti ricchi di polifenoli sono un ulteriore esempio che ha dimostrato di avere benefici, in particolare nel contesto dell'invecchiamento.

Interventi dietetici con cibi ricchi di polifenoli possono migliorare i deficit neuronali e comportamentali associati all'invecchiamento

 

Si stima che circa il 20% della popolazione totale degli Stati Uniti supererà i 65 anni entro l'anno 2050, che è quasi il doppio di quello che è oggi. 85

Inoltre, gli Stati Uniti si trovano di fronte a una popolazione sempre più in sovrappeso/decisamente obesa che è a rischio di disordini metabolici, con conseguente diabete e malattie cardiovascolari e compromissione comportamentale concomitante. L'invecchiamento e la disregolazione metabolica sono entrambi associati a numerosi deficit cognitivi e motori su compiti che richiederebbero invece un controllo motorio preciso, condizioni di equilibrio, una memoria a breve e lungo termine o abilità precise di funzioni esecutive. Studi condotti su uomini e modelli animali hanno dimostrato che lo stress ossidativo e l'infiammazione, oltre a creare una condizione di insulino-resistenza, sono caratteristiche comuni nelle malattie cardio-metaboliche e vascolari, nell'obesità e nella diminuzione correlata all'età nella funzione cognitiva e motoria. 86

La neuroinfiammazione si verifica localmente nel cervello; tuttavia, le cellule infiammatorie periferiche e i mediatori infiammatori circolanti (ad esempio le citochine) possono anche infiltrarsi nel cervello, e questo si verifica più facilmente con l'età 87. Pertanto, bisogna assolutamente trovare delle strategie per ridurre lo stress ossidativo e per ridurre la vulnerabilità infiammatoria nei cambiamenti legati all'età e sia per ridurre deficit motori che deterioramenti nella funzione cognitiva.

Bersagli dell'infiammazione periferica e della segnalazione di insulina potrebbero ridurre la resistenza all'insulina e l'infiltrazione dei mediatori dell'infiammazione nel cervello e, di conseguenza, ridurre l'incidenza di una varietà di deficit legati all'età. Gli studi hanno dimostrato che le piante, in particolare i frutti colorati o le piante che producono verdure commestibili, contengono composti polifenolici che hanno potenti attività antiossidanti e antinfiammatorie, 88 e l'assunzione di frutta e verdura è stata associata a livelli ridotti di insulina a digiuno. 89 Si stanno sempre più accumulando prove che il consumo di questi alimenti ricchi di polifenoli, in particolare di frutti di bosco, può essere una strategia per prevenire o addirittura invertire deficit neuronali legati all'età derivanti da neuroinfiammazione 90.

Recentemente queste evidenze sono state estese a studi randomizzati sull’ intervento umano, in doppio cieco, controllati con placebo, che hanno dimostrato che il consumo di flavonoidi/polifenoli è associato a benefici per la funzione cognitiva. 91

Gli studi preclinici hanno portato all'ipotesi che la chiave per ridurre l'incidenza dei deficit legati all'età nel comportamento è quella di modificare l'ambiente neuronale con alimenti ricchi di polifenoli come frutti di bosco, in modo tale da ridurre la neuroinfiammazione e lo stress ossidativo e la vulnerabilità del Sistema Nervoso. Nei primi studi con modelli animali, il mirtillo grezzo (BB) o gli estratti di fragola attenuavano significativamente 92 e invertivano 93 deficit motori e cognitivi legati all'età, nei roditori senescenti. La supplementazione di BB proteggeva anche i topi C57Bl / 6 di 9 mesi contro gli effetti dannosi del consumo di una dieta ricca di grassi 94.

Le condizioni di memoria di riconoscimento degli oggetti sono compromesse dalla dieta ricca di grassi, ma l'integrazione di mirtilli riesce ad impedire il consolidamento dei deficit di memoria. Anche la memoria spaziale, misurata dai test del labirinto dell'acqua di Morris, è risultata migliorata dopo 5 mesi di integrazioni dietetiche. 94 

Ricerche successive hanno suggerito che i polifenoli di frutti di bosco possono possedere una molteplicità di azioni oltre alle loro attività anti-infiammatorie e antiossidanti 90. Inoltre, gli antociani contenuti nei mirtilli hanno dimostrato di entrare nel cervello, e le loro concentrazioni sono state correlate con  migliori prestazioni cognitive. 95

Studi epidemiologici che si sono concentrati sul ruolo dell'assunzione di frutta e verdura sulla funzione cognitiva hanno anche ampiamente dimostrato che un consumo adeguato può prevenire il declino cognitivo, mentre un basso apporto è associato a un declino cognitivo aumentato. 85 

In particolare, una maggiore assunzione di mirtilli e fragole, così come un aumento di assunzione di antociani e flavonoidi totali, sono stati associati con un rallentato tasso di declino cognitivo fino a 2,5 anni. 96

La capacità dei frutti di bosco di proteggersi dal declino cognitivo correlato all'età è stata anche esaminata in un numero crescente di studi sugli umani in doppio cieco, confrontati con gruppi di controllo ai quali era stato somministrato placebo. I risultati confermano che il consumo di succo di mirtillo ha migliorato in modo significativo la capacità di ricordare una lista di parole e di migliorare anche l'apprendimento complessivo negli uomini e nelle donne anziane che presentavano già un declino della memoria correlato all'età 97 .

Uno studio recente sugli umani 98, che ha misurato risultati nei compiti cognitivi, simili a quelli degli studi sui roditori, ha dimostrato che la supplementazione con mirtilli liofilizzati (24 g/giorno, equivalenti a una tazza di mirtilli freschi) per 90 giorni ha migliorato due misure della funzione esecutiva negli anziani (età 60-75 anni).  

I partecipanti allo studio che supplementavano la loro dieta con la tazza  quotidiana di mirtilli hanno mostrato un numero significativamente inferiore di errori di ripetizione nel California Verbal Learning Test (CVLT) che è uno dei test neuropsicologici più utilizzati in Nord America. Inoltre i partecipanti allo stesso studio hanno anche dimostrato un ridotto costo di conversione in un test di commutazione delle attività durante le visite di studio, relativamente al gruppo di controllo che invece aveva assunto polvere di placebo. Tuttavia, nessun miglioramento nell'andatura o nell'equilibrio è stato osservato dopo l'assunzione di mirtillo. 98

Infine, dopo 12 settimane di integrazione con concentrato di mirtillo, è stato rilevato un miglioramento nella perfusione cerebrale (attraverso studi SPECT), un'attivazione correlata al compito e miglioramento della funzione cognitiva (in particolare della memoria di lavoro) in adulti anziani sani che hanno assunto 30 ml di concentrato di mirtillo che forniva loro ben 387 mg di antocianidine. 99 Questi studi suggeriscono che la frutta a bacca potrebbe essere una strategia efficace per prevenire, ritardare o invertire la disfunzione cognitiva durante l'invecchiamento.

L'invecchiamento cognitivo non avviene simultaneamente in tutti i domini cognitivi, con diversi domini che raggiungono il culmine nella prima età adulta prima di raggiungere un plateau o un declino. Pertanto, gli interventi precoci nella vita possono produrre benefici nella salute che sono misurabili solo in età avanzata. I mirtilli hanno dimostrato di avere benefici cognitivi positivi in ​​due studi, progettati cross-over con bambini in età scolare (età 7-10). Uno studio clinico in cross over è uno studio in cui gli stessi soggetti vengono esposti in tempi diversi, a uno o più trattamenti diversi, secondo una sequenza generalmente casuale (randomizzata). In questo modo tutti i soggetti ricevono comunque

gli stessi trattamenti.

Il primo studio 100ha dimostrato che il consumo di una bevanda al mirtillo (200 g) ricca di flavonoidi ha portato ad una migliore performance nel test Coding of Memory Items, che è un test che misura come le persone memorizzano e recuperano una nuova sequenza di parole nell'ordine appropriato. Questi risultati sono stati comparati anche con il test di apprendimento verbale uditivo Rey, un test che misura gli effetti dell'età sul controllo cognitivo durante la categorizzazione semantica,  suggerendo una codifica più efficace degli elementi di memoria. Tuttavia, non vi era alcun beneficio dell'utilizzo del mirtillo su altri parametri cognitivi come le misure di attenzione, l’inibizione della risposta o la memoria visuospaziale e un impatto negativo sull'interferenza proattiva 100.

Il secondo studio 100ha esaminato nello stesso gruppo le attività cognitive basali, e poi lo ha riesaminato 1,15, 3 e 6 ore dopo aver consumato il placebo o le bevande al mirtilllo contenenti 15 o 30 g di polvere di mirtillo selvatico liofilizzato (WBB). Il consumo di polvere di mirtillo liofilizzato ha migliorato il ricordo a 1,15 ore, ha migliorato il riconoscimento delle parole nel Coding of Memory Items, che è stato osservato in ciascun punto temporale e misurato con maggiore precisione su un compito di interferenza impegnativo di 3 ore. La migliore prestazione cognitiva è stata osservata dopo la dose da 30 g, e in particolare proprio su quei compiti che presentavano una domanda cognitiva più complessa. 100

Con l'avanzare dell'età degli uomini, la loro capacità di difendersi dagli effetti dello stress ossidativo e dell'infiammazione si indebolisce, mettendo gli anziani a maggior rischio di danni neuronali e degenerazione cognitiva. I cibi neuroprotettivi, come le bacche e altri frutti di colore scuro, rappresentano un modo per proteggere dai danni il cervello che invecchia riducendo l'infiammazione e lo stress ossidativo nel cervello, proteggendo così dal declino cognitivo le popolazioni anziane.

Conclusioni

Questo studio ha messo in luce gli ultimi progressi nelle conoscenze sul modo in cui gli alimenti e i modelli di consumo in diversi momenti dello sviluppo influenzano il cervello e le manifestazioni comportamentali che possono derivare da questi effetti. Ad esempio, la sovralimentazione precoce nelle primissime fasi della vita può sensibilizzare permanentemente la risposta neuroinfiammatoria del cervello a stimoli che causano disfunzioni cognitive e immunitarie durante tutta la vita. 

Lo stress precoce altera le funzioni cerebrali, attraverso fattori metabolici e nutrizionali, e aumenta la vulnerabilità a sviluppare disturbi emotivi e cognitivi. Il consumo a lungo termine e a breve termine di cibi grassi saturi durante l'età adulta produce un fenotipo infiammatorio sensibilizzato, attraverso un aumento dei glucocorticoidi, nell'ippocampo, che porta a difficoltà di apprendimento e di memoria. Lo squilibrio di PUFA omega-3 e omega-6 contribuisce ai disturbi dello sviluppo neurologico alterando l'attivazione microgliale con conseguente formazione anormale di reti e attività neuronali. Infine, il consumo di frutta e verdura ad alto contenuto di polifenoli può prevenire e invertire i deficit cognitivi legati all'età abbassando lo stress ossidativo e l'infiammazione. Collettivamente questi dati mostrano che l'attenzione alla composizione della dieta è importante per un impatto duraturo, al di là del metabolismo ed evidenziano la promettente probabilità che possiamo migliorare le nostre attività cognitive per tutta la vita e nel periodo di invecchiamento con semplici interventi dietetici. Questi dati mettono in evidenza la necessità anche per l’ industria alimentare e la scienza, allo stesso modo, di concentrarsi sulla ricerca e sullo sviluppo di strategie nutrizionali che siano più adeguate a sostenere la nostra salute cognitiva ed emotiva.

https://www.nature.com/articles/s41538-017-0008-y?WT.mc_id=FBK_NPJSCIFOOD_1712_s41538-017-0008-y